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Angew:云南大學張洪彬與陳文課題組Kopsaporine,Kopsinol和Kopsiloscine A的首次全合成

來源:化學加原創      2023-02-23
導讀:近日近日,云南大學張洪彬與陳文課題組首次報道了Kopsaporine相關生物堿的全合成。其中,通過分子內Pummerer重排誘導親核環化/aza-Prins環化以構建多官能團化的六氫咔唑骨架,烯烴去共軛插烯烷基化以構建C20全碳季碳中心,銥配合物介導的自由基加成以構建稠合的Aspidofractine骨架,IBX氧化實現α-羥基酮單元的引入,生物啟發的retro-Aldol/Aldol反應實現Kopsaporine到Kopsaporine A的轉化。文章鏈接DOI:10.1002/anie.202218935

正文


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

Aspidofractine類生物堿在結構上屬于單萜類吲哚生物堿中最為復雜的一類。這類天然生物堿至少含有六個稠環,其中兩個(環E和F)形成了典型的雙環[2.2.2]辛烷環骨架。在這類生物堿中,生物合成相關的Kopsaporine、Kopsinol、Kopsiloscines A和H(Figure 1,3-6)因其有趣的分子結構和強大的生物活性(如逆轉耐藥KB細胞的耐藥性和作為抗高血壓劑)而備受關注。這四種生物堿具有相同的骨架和官能團模式,主要從夾竹桃科的Kopsia屬中分離得到,天然豐度較低。

Aspidofractine類生物堿長期以來一直是合成有機化學家的目標,通過對天然Kopsia生物堿全合成的深入研究,化學家們發展了許多優雅的策略來構建高度取代的六氫咔唑骨架(Figure 1)。早在1973和1976年,Ban課題組(J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 301;Tetrahedron Lett. 1976, 14, 1111.)首次實現了Aspidofractine類生物堿的全合成,分別涉及分子內Michael加成或Diels-Alder環化構建雙環[2.2.2]辛烷環骨架。1982年,Lévy課題組(Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1897.)報道了19-hydroxyaspidofractine的全合成,并使用Mannich環化用于稠合F-環的構建。1983年,Magnus課題組(J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2086.)報道了一種Kopsia生物堿的合成策略,涉及關鍵的Pummerer重排誘導的環化和分子內Diels-Alder環化的過程。隨后,Magnus課題組(J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 184;J. Org. Chem. 1988, 53, 5772;J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6707.)又將該策略用于其它Kopsia生物堿的合成。1985年,Kuehne課題組(J. Org. Chem. 1985, 50, 4790.)使用Diels-Alder環化實現了雙環[2.2.2]辛烷環骨架的構建。隨后,化學家們利用類似的Diels-Alder環化,實現了相關Aspidofractine類生物堿的全合成。2013年,Boger課題組(Org. Lett. 2013, 15, 868.)通過SmI2-介導的分子內環化反應,完成了Kopsinine的全合成。2017年,秦勇課題組(Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3703.)通過α-酮醇的重排,實現了Kopsine和Kopsanone的中F-環的構建。2018年,馬大為院士課題組(Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10207.)通過SmI2-介導的羰基和腈基的還原偶聯以及隨后的α-酮醇的重排,合成了Kopia生物堿。2020年,馬大為院士課題組(Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22039.)利用Mannich型環化反應,實現了復雜的Kopsinitarine E中環骨架的構建。此外,在2020年,化學家們還開發了其它三種用于構建雙環[2.2.2]辛烷環骨架的策略,如Fischer吲哚/Mannich串聯反應、Aldol環化和分子內烷基化反應。2022年,賈彥興課題組(Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201712.)利用不對稱Diels-Alder反應,實現了雙環[2.2.2]辛烷骨架的構建。目前,化學家們已實現15種以上Aspidofractine類生物堿的合成,但對于具有生物活性的Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A的全合成卻仍有待進一步的研究。近日,云南大學張洪彬與陳文課題組首次報道了Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A生物堿的不對稱全合成研究。 及時下載安裝化學加APP,對您有巨大幫助。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

首先,作者對Kopsaporine相關生物堿進行了逆合成分析,涉及通過硫亞胺離子(thionium ion)誘導的環化/aza-Prins環化的串聯過程實現Aspidosperma生物堿的合成,通過可見光誘導的自由基環化實現Kopsia生物堿的合成(Scheme 1)。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

砌塊23的合成(Scheme 2)。以醛衍生物18為初始底物,經兩步反應,可以72%的收率得到主要的磺胺異構體20,dr為6:1。20經去保護以及還原胺化,可以63%的收率得到胺中間體21。21與17a在HATU/DIPEA條件下反應,可以78%的收率得到酰胺中間體22a,dr為1:1。然而,22a在(CF3CO)2O/DCM/PhCl條件下進行環化反應時,反應體系較為復雜。22a在(CF3CO)2O/TFA/PhMe條件下進行環化反反應時,可以21%的收率得到環化中間體23a。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

為了進一步提高22至23的收率,作者對串聯環化反應條件進行了優化(Table 1)。當22a在TFAA/DMAP條件下進行環化時,可以41%的收率得到環化中間體23a。當以22b為底物,在上述的條件下反應,可以82%的收率得到環化中間體23b。當以22c為底物,在上述的條件下反應,可以83%的收率得到環化中間體23c。值得注意的是,該過程首次實現了由Pummerer重排引起親核加成/aza-Prins環化構建六氫-1H-吡咯并[2,3-d]咔唑-2(3H)-酮結構單元的過程。然而,中間體23a存在收率偏低的問題,中間體23b在隨后的脫硫化過程中存在問題。因此,最終選擇了中間體23c作為下一步反應的最佳底物。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

砌塊27的合成(Scheme 3)。22c在TFAA/DMAP條件下進行環化后,再于NiCl2·6H2O/NaBH4條件下進行還原脫硫,可以兩步65%的總收率得到中間體24。24在TFA條件下脫去PMB基團后,并經DMP氧化,可以82%的收率得到醛中間體25。25在K2CO3/DMF條件下進行反應,可以92%的收率得到醇中間體26,為單一的非對映異構體。26在MsCl/Et3N以及DBU條件下進行脫水反應,可以69%的收率得到中間體27。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

砌塊29的合成(Table 1)。以中間體27與碘化物28為底物,作者通過對乙烯基烷基化反應條件篩選后發現,當以Cs2CO3作為堿,DMSO作為溶劑時,可以80%的收率得到中間體29,為單一的非對映異構體。因此,Aspidosperma和Kopsia生物堿的骨架已經成功建立,并為后期修飾做好了準備。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

砌塊33的合成(Scheme 4)。中間體27與碘化物28在Cs2CO3/DMSO條件下進行插烯烷基化反應后,可以80%的收率得到中間體29。29在NaH/THF/MeOH條件下反應,可以93%的收率得到甲酯中間體30(作為酮/烯醇異構體的混合物)。30在Cu(OAc)2/Pb(OAc)4條件下進行氧化,可以73%的收率得到烯酮中間體31。31在酸性條件下對PMB基團進行脫保護后,再于NaI/acetone條件下進行碘化,可以59%的收率得到碘化中間體32。32在[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6/DIPEA/Hantzsch ester/藍色LED條件下進行光催化自由基加成反應,可以95%的收率得到中間體33(酮-烯醇異構體的混合物)。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

β-酮酯33中羥基引入的研究(Table 3)。通過對反應條件的優化后發現,當以IBX/MPO作為氧化劑,DMSO/DCM作為混合溶劑,可以83%的收率得到β-羥基酮酯中間體34。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

Kopsaporine和Kopsinol的合成(Scheme 5)。34在用TFA進行PMB基團的脫保護、用NaBH4還原酮單元以與ClCO2Me進行甲氧基羰基化之后,可以三步87%的總收率得到二醇中間體36。36在使用TMSOTf保護羥基后,用MeOTf活化酰胺鍵,然后在NaBH4/TFE條件下進行酰胺的還原,可以80%的收率得到Kopsaporine(3),作為首次的全合成路線。合成樣品的NMR和物理數據與文獻中報道的一致。Kopsaporine(3)在MeONa/MeOH條件下進行反應,可以77%的收率得到Kopsinol(4)。該化合物4的數據與天然產物Kopsinol的數據一致。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

Kopsiloscine A的全合成研究(Scheme 6)。Kopsaporine(3)在t-BuOK/THF條件下反應,可以88%的收率得到Kopsiloscine A(5)。合成的化合物5的數據與文獻報道的完全一致。


(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)

總結

云南大學張洪彬與陳文課題組開發了一種全新的合成策略,以市售原料為初始底物,實現了Kopsaporine相關的單萜類吲哚生物堿如Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A的首次全合成。關鍵步驟涉及通過分子內Pummerer重排誘導親核環化/aza-Prins環化以構建多官能團化的六氫咔唑骨架,烯烴去共軛插烯烷基化以構建C20全碳季碳中心,銥配合物介導的自由基加成以構建稠合的aspidofractine骨架,IBX氧化實現α-羥基酮單元的引入,生物啟發的retro-Aldol/Aldol反應實現Kopsaporine到Kopsaporine A的轉化。

文獻詳情:

Hongchang Tian, Yinxia Wu, Xiujuan Li, Zhen Hao, Wenyan He, Xiangdi Huang, Wen Chen,* Hongbin Zhang*. Total Syntheses of Kopsaporine, Kopsinol and Kopsiloscine A. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202218935


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