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正文

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Aspidofractine類生物堿在結構上屬于單萜類吲哚生物堿中最為復雜的一類。這類天然生物堿至少含有六個稠環，其中兩個（環E和F）形成了典型的雙環[2.2.2]辛烷環骨架。在這類生物堿中，生物合成相關的Kopsaporine、Kopsinol、Kopsiloscines A和H（Figure 1，3-6）因其有趣的分子結構和強大的生物活性（如逆轉耐藥KB細胞的耐藥性和作為抗高血壓劑）而備受關注。這四種生物堿具有相同的骨架和官能團模式，主要從夾竹桃科的Kopsia屬中分離得到，天然豐度較低。

Aspidofractine類生物堿長期以來一直是合成有機化學家的目標，通過對天然Kopsia生物堿全合成的深入研究，化學家們發展了許多優雅的策略來構建高度取代的六氫咔唑骨架（Figure 1）。早在1973和1976年，Ban課題組（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1973, 301;Tetrahedron Lett. 1976, 14, 1111.）首次實現了Aspidofractine類生物堿的全合成，分別涉及分子內Michael加成或Diels-Alder環化構建雙環[2.2.2]辛烷環骨架。1982年，Lévy課題組（Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1897.）報道了19-hydroxyaspidofractine的全合成，并使用Mannich環化用于稠合F-環的構建。1983年，Magnus課題組（J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2086.）報道了一種Kopsia生物堿的合成策略，涉及關鍵的Pummerer重排誘導的環化和分子內Diels-Alder環化的過程。隨后，Magnus課題組（J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 184;J. Org. Chem. 1988, 53, 5772;J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6707.）又將該策略用于其它Kopsia生物堿的合成。1985年，Kuehne課題組（J. Org. Chem. 1985, 50, 4790.）使用Diels-Alder環化實現了雙環[2.2.2]辛烷環骨架的構建。隨后，化學家們利用類似的Diels-Alder環化，實現了相關Aspidofractine類生物堿的全合成。2013年，Boger課題組（Org. Lett. 2013, 15, 868.）通過SmI2-介導的分子內環化反應，完成了Kopsinine的全合成。2017年，秦勇課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3703.）通過α-酮醇的重排，實現了Kopsine和Kopsanone的中F-環的構建。2018年，馬大為院士課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10207.）通過SmI2-介導的羰基和腈基的還原偶聯以及隨后的α-酮醇的重排，合成了Kopia生物堿。2020年，馬大為院士課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 22039.）利用Mannich型環化反應，實現了復雜的Kopsinitarine E中環骨架的構建。此外，在2020年，化學家們還開發了其它三種用于構建雙環[2.2.2]辛烷環骨架的策略，如Fischer吲哚/Mannich串聯反應、Aldol環化和分子內烷基化反應。2022年，賈彥興課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201712.）利用不對稱Diels-Alder反應，實現了雙環[2.2.2]辛烷骨架的構建。目前，化學家們已實現15種以上Aspidofractine類生物堿的合成，但對于具有生物活性的Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A的全合成卻仍有待進一步的研究。近日，云南大學張洪彬與陳文課題組首次報道了Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A生物堿的不對稱全合成研究。 及時下載安裝化學加APP，對您有巨大幫助。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者對Kopsaporine相關生物堿進行了逆合成分析，涉及通過硫亞胺離子（thionium ion）誘導的環化/aza-Prins環化的串聯過程實現Aspidosperma生物堿的合成，通過可見光誘導的自由基環化實現Kopsia生物堿的合成（Scheme 1）。

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砌塊23的合成（Scheme 2）。以醛衍生物18為初始底物，經兩步反應，可以72%的收率得到主要的磺胺異構體20，dr為6:1。20經去保護以及還原胺化，可以63%的收率得到胺中間體21。21與17a在HATU/DIPEA條件下反應，可以78%的收率得到酰胺中間體22a，dr為1:1。然而，22a在(CF3CO)2O/DCM/PhCl條件下進行環化反應時，反應體系較為復雜。22a在(CF3CO)2O/TFA/PhMe條件下進行環化反反應時，可以21%的收率得到環化中間體23a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步提高22至23的收率，作者對串聯環化反應條件進行了優化（Table 1）。當22a在TFAA/DMAP條件下進行環化時，可以41%的收率得到環化中間體23a。當以22b為底物，在上述的條件下反應，可以82%的收率得到環化中間體23b。當以22c為底物，在上述的條件下反應，可以83%的收率得到環化中間體23c。值得注意的是，該過程首次實現了由Pummerer重排引起親核加成/aza-Prins環化構建六氫-1H-吡咯并[2,3-d]咔唑-2(3H)-酮結構單元的過程。然而，中間體23a存在收率偏低的問題，中間體23b在隨后的脫硫化過程中存在問題。因此，最終選擇了中間體23c作為下一步反應的最佳底物。

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砌塊27的合成（Scheme 3）。22c在TFAA/DMAP條件下進行環化后，再于NiCl2·6H2O/NaBH4條件下進行還原脫硫，可以兩步65%的總收率得到中間體24。24在TFA條件下脫去PMB基團后，并經DMP氧化，可以82%的收率得到醛中間體25。25在K2CO3/DMF條件下進行反應，可以92%的收率得到醇中間體26，為單一的非對映異構體。26在MsCl/Et3N以及DBU條件下進行脫水反應，可以69%的收率得到中間體27。

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砌塊29的合成（Table 1）。以中間體27與碘化物28為底物，作者通過對乙烯基烷基化反應條件篩選后發現，當以Cs2CO3作為堿，DMSO作為溶劑時，可以80%的收率得到中間體29，為單一的非對映異構體。因此，Aspidosperma和Kopsia生物堿的骨架已經成功建立，并為后期修飾做好了準備。

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砌塊33的合成（Scheme 4）。中間體27與碘化物28在Cs2CO3/DMSO條件下進行插烯烷基化反應后，可以80%的收率得到中間體29。29在NaH/THF/MeOH條件下反應，可以93%的收率得到甲酯中間體30（作為酮/烯醇異構體的混合物）。30在Cu(OAc)2/Pb(OAc)4條件下進行氧化，可以73%的收率得到烯酮中間體31。31在酸性條件下對PMB基團進行脫保護后，再于NaI/acetone條件下進行碘化，可以59%的收率得到碘化中間體32。32在[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6/DIPEA/Hantzsch ester/藍色LED條件下進行光催化自由基加成反應，可以95%的收率得到中間體33（酮-烯醇異構體的混合物）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

β-酮酯33中羥基引入的研究（Table 3）。通過對反應條件的優化后發現，當以IBX/MPO作為氧化劑，DMSO/DCM作為混合溶劑，可以83%的收率得到β-羥基酮酯中間體34。

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Kopsaporine和Kopsinol的合成（Scheme 5）。34在用TFA進行PMB基團的脫保護、用NaBH4還原酮單元以與ClCO2Me進行甲氧基羰基化之后，可以三步87%的總收率得到二醇中間體36。36在使用TMSOTf保護羥基后，用MeOTf活化酰胺鍵，然后在NaBH4/TFE條件下進行酰胺的還原，可以80%的收率得到Kopsaporine（3），作為首次的全合成路線。合成樣品的NMR和物理數據與文獻中報道的一致。Kopsaporine（3）在MeONa/MeOH條件下進行反應，可以77%的收率得到Kopsinol（4）。該化合物4的數據與天然產物Kopsinol的數據一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Kopsiloscine A的全合成研究（Scheme 6）。Kopsaporine（3）在t-BuOK/THF條件下反應，可以88%的收率得到Kopsiloscine A（5）。合成的化合物5的數據與文獻報道的完全一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

云南大學張洪彬與陳文課題組開發了一種全新的合成策略，以市售原料為初始底物，實現了Kopsaporine相關的單萜類吲哚生物堿如Kopsaporine、Kopsinol和Kopsiloscine A的首次全合成。關鍵步驟涉及通過分子內Pummerer重排誘導親核環化/aza-Prins環化以構建多官能團化的六氫咔唑骨架，烯烴去共軛插烯烷基化以構建C20全碳季碳中心，銥配合物介導的自由基加成以構建稠合的aspidofractine骨架，IBX氧化實現α-羥基酮單元的引入，生物啟發的retro-Aldol/Aldol反應實現Kopsaporine到Kopsaporine A的轉化。

文獻詳情：

Hongchang Tian, Yinxia Wu, Xiujuan Li, Zhen Hao, Wenyan He, Xiangdi Huang, Wen Chen,* Hongbin Zhang*. Total Syntheses of Kopsaporine, Kopsinol and Kopsiloscine A. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202218935