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糖胺聚糖類生物多糖廣泛存在于哺乳動物細胞外基質和細胞表面，通過與各類信號分子相互作用參與各種重要的生理活動，也與眾多病理過程密切相關。肝素、透明質酸等生物多糖作為臨床一線藥物應用多年。藥學院、國家糖工程技術研究中心生舉正教授課題組基于糖胺聚糖及糖核苷酸生物合成研究基礎，通過對細菌代謝途徑的重新設計完成對細胞內莢膜多糖合成途徑“工作順序”的調控，進而實現攜帶“化學報告基團”的透明質酸和肝素、硫酸軟骨素骨架多糖的直接發酵合成；為糖胺聚糖體內、外生物學研究提供了化學生物學工具，也為藥物遞送及醫用材料研究提供了直接生物合成的“可點擊”糖胺聚糖多糖。課題組研究方向聚焦于糖胺聚糖生物合成與藥物開發研究，本研究將糖胺聚糖仿生合成與化學糖生物學研究相結合，通過細菌細胞工廠實現糖胺聚糖生物標記的思路對多糖分子探針的合成及應用提供了新思路。

近日，可點擊糖胺聚糖生物合成及其作為化學生物學工具應用新策略的研究成果以“Imaging ofEscherichia coliK5 and glycosaminoglycan precursors via targeted metabolic labeling of capsular polysaccharides in bacteria”為題在Science子刊Science Advances發表。生舉正教授為論文通訊作者，藥學院博士研究生王鈺佳為第一作者，藥學院教授王鳳山、副教授李連、教師蔣文潔為論文作者；山東大學為本論文第一完成單位和唯一通訊單位，華熙生物科技有限公司、山東省千佛山醫院作為論文參與單位。

本研究首先以大腸桿菌K5為底盤細胞，破壞其內源UDP-N-乙酰氨基葡萄糖從頭合成途徑，同時在細胞內引入外源糖核苷酸補救合成途徑，實現UDP-GlcNAc 或其含有化學報告基團的衍生物的組成型供給；在敲除內源組成型肝素合成元件的同時，實現單糖底物選擇耐受性更高的外源肝素合酶的誘導表達；至此，通過添加GlcNAc單糖培養基培養工程細胞，然后將其轉移到只含有化學報告基團單糖（如疊氮或炔基單糖）的培養條件下，同時誘導激活莢膜多糖合成能力，利用生物合成途徑實現化學報告單糖均勻的摻入重組工程細胞的肝素骨架多糖中，從而獲得了“可點擊”的大腸桿菌或純化的肝素骨架多糖。按照相同的策略，以枯草芽孢桿菌為底盤細胞，課題組又分別實現了“可點擊”透明質酸和軟骨素的直接發酵合成。隨后，課題組利用生物正交化學反應，先后在芯片、動物細胞及小鼠體內，分別實現了細菌細胞或純化的糖胺聚糖多糖的成像和定量分析，證明了這些多糖衍生物有望成為糖胺聚糖生物活性，體內代謝及體內行為研究的化學生物學工具。

該項工作得到國家重點研發計劃與山東省重大科技創新工程等項目的支持。

論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade4770