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正文

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

過渡金屬催化烯烴的1,2-雙碳官能團化反應已成為構建多種骨架的一種具有吸引力和強大的策略。其中，烯烴的分子間1,2-二芳基化可直接在C=C上引入連續的兩個芳基，從而實現復雜分子的快速構建。然而，此類反應存在區域選擇性、非對映選擇性和對映選擇性難以控制的挑戰。近年來，化學家們已開發一系列活化烯烴的非對映或對映選擇性1,2-二芳基化反應（Figure 1A-a）。與活化的烯烴相比，電子非活化烯烴的1,2-二芳基化反應仍然難以實現，主要是因為反應易發生β-H消除并且難以控制其非對映選擇性和對映選擇性。目前，非活化末端烯烴的1,2-二芳基化反應主要集中于對消旋反應的研究（Figure 1A-b）。同樣，非活化非環狀內烯烴的1,2-二芳基化反應也存在嚴峻的挑戰，主要是由于反應性低、極化降低（reduced polarization）等因素，導致非活化內烯1,2-二芳基化反應的對映選擇性和非對映選擇性相對較差。同時存在不期望的鏈行走異構化反應得到競爭性的1,n-二芳基化產物（Figure 1A-c）。在前期報道中，由于使用了電子穩定的烯丙基或芐基金屬配合物的策略，反應形成了相對不穩定的手性Heck C(sp3)-金屬中間體，從而導致以優異的非對映和對映選擇性實現非活化內烯烴的1,2-二芳基化反應具有一定的難度。雖然化學家們已經開發了幾種非活化內烯烴的分子間1,2-二芳基化反應，但反應需使用特定的配體，且非對映選擇性較差（dr = 1:1）。與鈀催化體系相比，因為Heck C(sp3)-Ni中間體更容易均裂，鎳催化非活化內烯烴的1,2-二芳基化反應更難實現優異的非對映選擇性。2019年，陳弓和趙東兵課題組（Chem. Sci. 2019, 10, 7952.）報道了首例非活化末端烯烴的對映選擇性二芳基化反應（58% ee）。2022年，Engle課題組（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 19337.）報道了一種非活化末端烯烴（高達92%ee）和四例非活化內烯烴（46-54% ee）的對映選擇性1,2-二芳基化反應。受到配位導向策略（coordinating directing strategy）的啟發，作者設想利用基于配位基團的螯合控制策略，不僅有利于芳基-M配合物向非活化內烯烴進行Heck遷移插入，而且通過形成過渡金屬環來穩定原位生成的手性C(sp3)-M中間體。最近，烯烴還原雙碳官能團化作為引入兩個碳親電試劑的有力工具引起了化學家們的廣泛關注。2019年，刁天寧課題組（Angew. Chem., Int. Ed.2019, 58, 3198）首次實現了苯乙烯的分子間不對稱還原性1,2-二芳基化反應。近日，南京師范大學陳良安課題組與南京林業大學宋亮亮報道了一種非活化烯烴（含有酰胺連接氨基喹啉（AQ）導向基團）的以優秀的收率和非對映選擇性鎳催化還原1,2-二芳基化反應。同時，通過對反應條件的優化后，一系列非活化末端和內烯烴均可順利進行對映選擇性1,2-二芳基化反應，具有優秀的收率、對映選擇性以及非對映選擇性（Figure 1B）。此外，多芳基取代烷烴骨架廣泛存在于各類天然產物和藥物分子中（Figure 1C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以非活化內烯烴（含有8-氨基喹啉（AQ）作為導向基團）1與PhI（3 eq.）作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以Ni(OTf)2（5 mol%）作為催化劑，Mn粉（3 eq.）作為還原劑，在DMF溶劑中50 oC反應24 h，可以以88%的收率得到產物2，dr> 20:1。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列具有不同電性取代的芳基碘與雜芳基碘，均可順利進行反應，獲得相應的產物3-23，收率為56-95%，dr> 20:1。同時，復雜的芳基碘也與體系兼容，獲得相應的產物24-25，收率為45-74%。其次，E-和Z-烯烴均為合適的底物，獲得產物26和29的收率相似。各種取代的內烯烴，包括雜環和天然產物，均可順利進行反應，獲得相應的產物30-43和45，收率為48-89%，dr> 20:1。值得注意的是，三取代烯烴、α,α-二取代末端烯烴和環狀內烯烴，均與體系兼容，獲得相應的二芳基化產物44、46和47，收率為35-43%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對對映選擇性1,2-二芳基化反應的條件進行了篩選（Table 3）。當以Ni(ClO4)2·6H2O（5 mol%）作為催化劑，L9（6 mol%）作為手性配體，Mn粉（3 eq.）作為還原劑，在DMF溶劑中40 oC反應24 h，可以以83%的收率得到產物48，er為81:19。同時，通過進一步的優化后發現，非活化末端烯烴的最佳條件為（conditions B）：Ni(ClO4)2·6H2O（20 mol%）作為催化劑，(S)-iPrPHOX（25 mol%）作為配體，KF（0.5 eq.）作為添加劑，Mn粉（4 eq.）作為還原劑。非活化內烯烴的最佳條件為（conditions C）：Ni(BF4)2·6H2O（20 mol%）作為催化劑，(S)-sBuPHOX（25 mol%）作為配體，CaF2（1.0 eq.）作為添加劑，Mn粉（4 eq.）作為還原劑。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對對映選擇性1,2-二芳基化反應的底物范圍進行了擴展（Table 4）。首先，在conditions B條件下，一系列對或間位含有不同電性取代的芳基碘，均可與末端烯烴順利反應，獲得相應的產物48-58，收率為48-86%，er為88.5:11.5-97:3。3-碘噻吩也是合適的底物，可獲得產物59，收率為79%，er為93:7。其次，在conditions C條件下，一系列不同取代的內烯烴，均可順利進行反應，獲得相應的產物63-68，收率為58-89%，er為76.5:23.5-91:9，dr > 20:1。此外，通過對反應的局限性研究發現，導向基團以及烯烴性質對于反應至關重要。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Figure 2）。首先，該策略實現了克級規模的實驗，同樣能夠以81%收率得到產物65，er為90:10，dr > 20:1。通過重結晶，65的對映體純度可進一步提高至99%以上。其次，65在Ni(TMHD)2/MeOH條件下進行酯化，以88%的收率得到酯69，er為99:1。65在HCl條件下進行酸解，以76%的收率得到酸70，er為99:1，dr> 20:1。65在Cp2Zr(HCl)條件下進行還原，以53%的收率得到醛71，er為97.5:2.5，dr> 20:1。65在LiAlH4條件下進行羰基的還原，以57%的收率得到化合物72，er為99:1，dr> 20:1。類似的，在conditions A條件下，以93%的收率得到rac-65，且dr > 20:1。rac-65在Ni(TMHD)2/MeOH條件下進行酯化，以94%的收率得到meso-hexesterol的關鍵中間體rac-69。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

化學加總結

南京師范大學陳良安課題組與南京林業大學宋亮亮報道了一種非活化內烯烴的鎳催化非對映選擇性還原1,2-二芳基化反應，該反應具有反應條件溫和、底物范圍廣泛、收率高、非對映選擇性優秀等特點。同時，通過對反應條件的優化后，一系列非活化末端和內烯烴均可順利進行對映選擇性1,2-二芳基化反應，可獲得一系列具有連續兩個芐基手性中心的多芳基取代烷烴衍生物，具有優秀的收率、對映選擇性以及非對映選擇性。此外，通過后期衍生化，進一步證明了反應的實用性。

文獻詳情：

Zhan Dong, Qiongyao Tang, Changyu Xu, Li Chen, Haiting Ji, Sitian Zhou, Liangliang Song,* Liang-An Chen*. Directed Asymmetric Nickel-Catalyzed Reductive 1,2-Diarylation of Electronically Unactivated Alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202218286