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正文

芳烴的區(qū)域選擇性C-H活化是獲得重要官能團(tuán)化骨架的最重要手段之一。此類官能團(tuán)化策略通常分為導(dǎo)向官能團(tuán)化過程和非導(dǎo)向官能團(tuán)化過程。近年來，利用底物上的Lewis堿性基團(tuán)的螯合控制來實(shí)現(xiàn)鄰位C-H活化已經(jīng)在得到了廣泛的探索（Scheme 1，path A）。另外，遠(yuǎn)端間位和對(duì)位的C-H活化可以通過使用瞬態(tài)導(dǎo)向基（Scheme 1，path B）或類似地在鄰位引入無痕導(dǎo)向基，并在間位官能團(tuán)化后將其移除來實(shí)現(xiàn)。其中，U型（間位，path C）和D型（對(duì)位）模型可以為大環(huán)環(huán)烷類過渡態(tài)提供空間。盡管此領(lǐng)域目前已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但這些C-H策略仍存在固有的局限性，如反應(yīng)需要過渡金屬通過共價(jià)連接到導(dǎo)向基團(tuán)的特定結(jié)構(gòu)單元上。

此外，還需要額外的步驟將導(dǎo)向基團(tuán)轉(zhuǎn)換為簡(jiǎn)單的有機(jī)官能團(tuán)。相反，非導(dǎo)向官能團(tuán)化策略可以直接實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單芳烴的官能團(tuán)化，但是其通常具有區(qū)域選擇性問題。而利用催化劑配體與底物之間弱的非共價(jià)相互作用可以解決這一問題。2017年，余金權(quán)課題組報(bào)道了具有兩個(gè)不同金屬反應(yīng)位點(diǎn)的雙功能模型。一個(gè)金屬通過配位螯合并定位雜環(huán)底物，使另一個(gè)金屬可以選擇性地參與C-H活化和烯基化過程（Scheme 1，path D）。受到銥催化的硼化反應(yīng)所展示的非共價(jià)相互作用的啟發(fā)（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12759），最近，德國(guó)明斯特大學(xué)Manuel van Gemmeren與西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所Feliu Maseras聯(lián)合發(fā)展了鈀催化的電荷調(diào)控間位C-H活化反應(yīng)策略，高區(qū)域選擇性的實(shí)現(xiàn)了間位烯基化產(chǎn)物的合成。

（圖片來源：Chem）

鑒于Fujiwara-Moritani反應(yīng)（氧化Heck偶聯(lián)）在非導(dǎo)向C-H活化中的重要作用，作者選擇此轉(zhuǎn)化作為模板反應(yīng)進(jìn)行探索。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a（0.1 mmol），2a（1.5 equiv），Pd(OAc)2（10 mol%），Ac-Gly-OH（110 mol%），AgOAc（5.0 equiv），HFIP（1.7 mL）作溶劑，110 oC下反應(yīng)18小時(shí)可以以65%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3a（m:p = 6:1）。隨后，作者將產(chǎn)物3a在Pd/C存在下氫化，可以以61%的產(chǎn)率得到氫化產(chǎn)物3a-hydro。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了探索（Scheme 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同取代的芳烴均可實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以18-87%的產(chǎn)率和間位選擇性實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)物3b-3x的合成。一系列取代基如甲氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基等均可兼容。此外，一系列不同取代的丙烯酸酯亦可順利參與反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率專一的得到間位產(chǎn)物3y-3ad。含有磷酸酯、酮、酰胺的活化烯烴均可參與反應(yīng)，以47-70%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的間位產(chǎn)物3ae-3ah。此外，α-取代的丙烯酸酯、β-取代的丙烯酸酯、α, β-二取代的丙烯酸酯均可作為底物實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以30-61%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的間位產(chǎn)物3ai-3ap。值得注意的是，當(dāng)此轉(zhuǎn)化放大至3.0 mmol規(guī)模時(shí)，可以以類似的產(chǎn)率得到產(chǎn)物，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。

（圖片來源：Chem）

接下來，作者通過實(shí)驗(yàn)探索了此方法與已報(bào)道的方法之間的互補(bǔ)性（Scheme 3A）。利用5作為起始原料，通過溴化、Heck偶聯(lián)和成鹽過程可以以3步，85%的總產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)對(duì)位官能團(tuán)化產(chǎn)物3a-para的合成。而使用施章杰課題組發(fā)展的策略，利用二甲氨基作為導(dǎo)向基，可以以3步76%的總產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)鄰位官能團(tuán)化產(chǎn)物3a-ortho的合成。而當(dāng)利用作者發(fā)展的方法，可以以65%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)間位官能團(tuán)化產(chǎn)物3a-meta的合成（m:p = 6:1）。重要的是，得到的銨鹽產(chǎn)物可以作為有用的合成中間體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二芳基甲烷6a。并且得到的產(chǎn)物可以與Phipps課題組報(bào)道的Pd-催化sp3-sp2交叉偶聯(lián)法得到的產(chǎn)物在取代基上互補(bǔ)。

接著，作者希望探索此策略對(duì)苯胺型底物的適用性，并以N,N-二甲基苯胺7作為起始原料進(jìn)行了類似的互補(bǔ)研究（Scheme 3B）。利用Bickelhaupt, Fernandez-Ibanez等人聯(lián)合發(fā)展的對(duì)位烯基化反應(yīng)成功構(gòu)建了8-para（81%）。基于導(dǎo)向基策略，通過相應(yīng)的氮氧化物形成可以以80%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)其鄰位異構(gòu)體8-ortho的合成。而利用此策略，使用商業(yè)可得的銨鹽9即可以52%的產(chǎn)率得到間位烯基化產(chǎn)物10。隨后10可以不經(jīng)過分離直接脫保護(hù)得到8-meta（兩步42%產(chǎn)率，m:p = 6:1）。值得注意的是，Scheme 3中所展示的例子表明，電荷控制的C-H活化可以用來克服傳統(tǒng)的選擇性模式，從而獲得其它的區(qū)域異構(gòu)體。最后，為了進(jìn)一步證明所得到產(chǎn)物的合成多樣性，作者使用產(chǎn)物3t通過親核取代以51%的產(chǎn)率得到了硫醚11（Scheme 3C）。

（圖片來源：Chem）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列機(jī)理探索實(shí)驗(yàn)（Scheme 4）。首先，控制實(shí)驗(yàn)表明體系中沒有配體Ac-Gly-OH（L1）時(shí)反應(yīng)是不發(fā)生的。且隨著配體L1的加入量的增加，間位產(chǎn)物的產(chǎn)率有所提高（Scheme 4B）。隨后，作者通過對(duì)陽(yáng)離子的立體位阻進(jìn)行調(diào)控，得出立體位阻的增加并不利于間位選擇性（Scheme 4C）。接下來，作者將陽(yáng)離子基團(tuán)其換成類似立體位阻的tBu和類似電性的CF3時(shí)，均展現(xiàn)出了完全不同的區(qū)域選擇性，由此證明了陽(yáng)離子基團(tuán)在間位C-H活化過程中的必要性（Scheme 4D）。

為了探索AgOAc的作用，作者進(jìn)行了化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)（Scheme 4E）。當(dāng)體系中不加AgOAc時(shí)，反應(yīng)觀察到了完全不同的選擇性。而當(dāng)加入不同量（1.1 equiv 或2.0 equiv）的AgOAc時(shí)，雖然產(chǎn)率較低，但其展現(xiàn)出了與催化反應(yīng)相同的選擇性。作者認(rèn)為銀鹽可以與溴負(fù)離子結(jié)合產(chǎn)生AgBr沉淀并形成醋酸銨。而醋酸銨能與乙酰甘氨酸平衡形成氨-乙酰甘氨酸離子對(duì)。隨后，作者利用預(yù)先制備的底物-乙酰甘氨酸絡(luò)合物作為底物在最優(yōu)條件下反應(yīng)，得到了基本相同的結(jié)果（Scheme 4F）。最后，作者進(jìn)行了KIE實(shí)驗(yàn)，平行實(shí)驗(yàn)和競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明C-H活化過程為決速步驟（Scheme 4G）。

（圖片來源：Chem）

為了進(jìn)一步理解此轉(zhuǎn)化的選擇性，作者進(jìn)行了DFT計(jì)算（Scheme 5）。通過對(duì)C-H活化過程的自由能和過渡態(tài)進(jìn)行計(jì)算，作者得出電荷對(duì)所觀察到的選擇性起著重要作用。

（圖片來源：Chem）

總結(jié)

德國(guó)明斯特大學(xué)Manuel van Gemmeren與西班牙加泰羅尼亞化學(xué)研究所Feliu Maseras聯(lián)合發(fā)展了鈀催化，通過電荷-電荷和電荷-偶極相互作用實(shí)現(xiàn)了芳烴間位的C-H烯基化反應(yīng)。此轉(zhuǎn)化具有廣泛的底物范圍和良好的官能團(tuán)兼容性，且產(chǎn)物中的帶電荷部分可以發(fā)生轉(zhuǎn)化從而得到不帶電荷的簡(jiǎn)單芳烴。該反應(yīng)的發(fā)展為芳烴的區(qū)域選擇性C-H官能團(tuán)化提供了新的策略和新思路。

文獻(xiàn)詳情：

Arup Mondal, Marina D?′az-Ruiz, Fritz Deufel, Feliu Maseras*, Manuel van Gemmeren*，Charge-controlled Pd catalysis enables the meta-C–H activation and olefination of arenes, Chem, 2023, doi：10.1016/j.chempr.2022.12.019