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正文

芳烴的區域選擇性C-H活化是獲得重要官能團化骨架的最重要手段之一。此類官能團化策略通常分為導向官能團化過程和非導向官能團化過程。近年來，利用底物上的Lewis堿性基團的螯合控制來實現鄰位C-H活化已經在得到了廣泛的探索（Scheme 1，path A）。另外，遠端間位和對位的C-H活化可以通過使用瞬態導向基（Scheme 1，path B）或類似地在鄰位引入無痕導向基，并在間位官能團化后將其移除來實現。其中，U型（間位，path C）和D型（對位）模型可以為大環環烷類過渡態提供空間。盡管此領域目前已經取得了重大進展，但這些C-H策略仍存在固有的局限性，如反應需要過渡金屬通過共價連接到導向基團的特定結構單元上。

此外，還需要額外的步驟將導向基團轉換為簡單的有機官能團。相反，非導向官能團化策略可以直接實現簡單芳烴的官能團化，但是其通常具有區域選擇性問題。而利用催化劑配體與底物之間弱的非共價相互作用可以解決這一問題。2017年，余金權課題組報道了具有兩個不同金屬反應位點的雙功能模型。一個金屬通過配位螯合并定位雜環底物，使另一個金屬可以選擇性地參與C-H活化和烯基化過程（Scheme 1，path D）。受到銥催化的硼化反應所展示的非共價相互作用的啟發（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 12759），最近，德國明斯特大學Manuel van Gemmeren與西班牙加泰羅尼亞化學研究所Feliu Maseras聯合發展了鈀催化的電荷調控間位C-H活化反應策略，高區域選擇性的實現了間位烯基化產物的合成。

（圖片來源：Chem）

鑒于Fujiwara-Moritani反應（氧化Heck偶聯）在非導向C-H活化中的重要作用，作者選擇此轉化作為模板反應進行探索。通過一系列條件篩選，作者發現當使用1a（0.1 mmol），2a（1.5 equiv），Pd(OAc)2（10 mol%），Ac-Gly-OH（110 mol%），AgOAc（5.0 equiv），HFIP（1.7 mL）作溶劑，110 oC下反應18小時可以以65%的產率得到產物3a（m:p = 6:1）。隨后，作者將產物3a在Pd/C存在下氫化，可以以61%的產率得到氫化產物3a-hydro。

在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了探索（Scheme 2）。實驗結果表明，不同取代的芳烴均可實現轉化，以18-87%的產率和間位選擇性實現了產物3b-3x的合成。一系列取代基如甲氧基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基等均可兼容。此外，一系列不同取代的丙烯酸酯亦可順利參與反應，以良好的產率專一的得到間位產物3y-3ad。含有磷酸酯、酮、酰胺的活化烯烴均可參與反應，以47-70%的產率得到相應的間位產物3ae-3ah。此外，α-取代的丙烯酸酯、β-取代的丙烯酸酯、α, β-二取代的丙烯酸酯均可作為底物實現轉化，以30-61%的產率得到相應的間位產物3ai-3ap。值得注意的是，當此轉化放大至3.0 mmol規模時，可以以類似的產率得到產物，證明了此轉化的實用性。

（圖片來源：Chem）

接下來，作者通過實驗探索了此方法與已報道的方法之間的互補性（Scheme 3A）。利用5作為起始原料，通過溴化、Heck偶聯和成鹽過程可以以3步，85%的總產率實現對位官能團化產物3a-para的合成。而使用施章杰課題組發展的策略，利用二甲氨基作為導向基，可以以3步76%的總產率實現鄰位官能團化產物3a-ortho的合成。而當利用作者發展的方法，可以以65%的產率實現間位官能團化產物3a-meta的合成（m:p = 6:1）。重要的是，得到的銨鹽產物可以作為有用的合成中間體轉化為相應的二芳基甲烷6a。并且得到的產物可以與Phipps課題組報道的Pd-催化sp3-sp2交叉偶聯法得到的產物在取代基上互補。

接著，作者希望探索此策略對苯胺型底物的適用性，并以N,N-二甲基苯胺7作為起始原料進行了類似的互補研究（Scheme 3B）。利用Bickelhaupt, Fernandez-Ibanez等人聯合發展的對位烯基化反應成功構建了8-para（81%）。基于導向基策略，通過相應的氮氧化物形成可以以80%的產率實現其鄰位異構體8-ortho的合成。而利用此策略，使用商業可得的銨鹽9即可以52%的產率得到間位烯基化產物10。隨后10可以不經過分離直接脫保護得到8-meta（兩步42%產率，m:p = 6:1）。值得注意的是，Scheme 3中所展示的例子表明，電荷控制的C-H活化可以用來克服傳統的選擇性模式，從而獲得其它的區域異構體。最后，為了進一步證明所得到產物的合成多樣性，作者使用產物3t通過親核取代以51%的產率得到了硫醚11（Scheme 3C）。

（圖片來源：Chem）

為了深入理解反應機理，作者進行了一系列機理探索實驗（Scheme 4）。首先，控制實驗表明體系中沒有配體Ac-Gly-OH（L1）時反應是不發生的。且隨著配體L1的加入量的增加，間位產物的產率有所提高（Scheme 4B）。隨后，作者通過對陽離子的立體位阻進行調控，得出立體位阻的增加并不利于間位選擇性（Scheme 4C）。接下來，作者將陽離子基團其換成類似立體位阻的tBu和類似電性的CF3時，均展現出了完全不同的區域選擇性，由此證明了陽離子基團在間位C-H活化過程中的必要性（Scheme 4D）。

為了探索AgOAc的作用，作者進行了化學計量實驗（Scheme 4E）。當體系中不加AgOAc時，反應觀察到了完全不同的選擇性。而當加入不同量（1.1 equiv 或2.0 equiv）的AgOAc時，雖然產率較低，但其展現出了與催化反應相同的選擇性。作者認為銀鹽可以與溴負離子結合產生AgBr沉淀并形成醋酸銨。而醋酸銨能與乙酰甘氨酸平衡形成氨-乙酰甘氨酸離子對。隨后，作者利用預先制備的底物-乙酰甘氨酸絡合物作為底物在最優條件下反應，得到了基本相同的結果（Scheme 4F）。最后，作者進行了KIE實驗，平行實驗和競爭實驗結果均表明C-H活化過程為決速步驟（Scheme 4G）。

（圖片來源：Chem）

為了進一步理解此轉化的選擇性，作者進行了DFT計算（Scheme 5）。通過對C-H活化過程的自由能和過渡態進行計算，作者得出電荷對所觀察到的選擇性起著重要作用。

（圖片來源：Chem）

總結

德國明斯特大學Manuel van Gemmeren與西班牙加泰羅尼亞化學研究所Feliu Maseras聯合發展了鈀催化，通過電荷-電荷和電荷-偶極相互作用實現了芳烴間位的C-H烯基化反應。此轉化具有廣泛的底物范圍和良好的官能團兼容性，且產物中的帶電荷部分可以發生轉化從而得到不帶電荷的簡單芳烴。該反應的發展為芳烴的區域選擇性C-H官能團化提供了新的策略和新思路。

文獻詳情：

Arup Mondal, Marina D?′az-Ruiz, Fritz Deufel, Feliu Maseras*, Manuel van Gemmeren*，Charge-controlled Pd catalysis enables the meta-C–H activation and olefination of arenes, Chem, 2023, doi：10.1016/j.chempr.2022.12.019