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中科院天然產物有機合成化學重點實驗室何智濤課題組致力于不對稱催化合成和活性小分子修飾等領域。近期，該課題組在J. Am. Chem. Soc.上在線發表了題為 “Catalytic Asymmetric Hydroalkoxylation and Formal Hydration and Hydroaminoxylation of Conjugated Dienes” 的研究論文。該工作利用鈀催化實現了一系列長期未能有效解決的共軛二烯的不對稱氫氧化轉化，包括不對稱氫烷氧基化、水合反應、氫胺羥化反應（圖1）。新的P,N-雙齒配體的開發對于上述催化體系的建立起了關鍵性作用，也申請了相關的發明專利（CN202210567734.2）。

　　圖1 不對稱氫官能團化反應設計

　　近年來，過渡金屬催化的不對稱？3-取代已經成為了構建手性片段的重要手段。前期，何智濤課題組圍繞著非經典？3-取代領域相繼發展了一系列不對稱催化轉化策略 (J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7285.；Nat. Commun. 2021, 12, 5626.; Nat. Synth. 2023, 2, 37.; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202215568.)。在此基礎上，該課題組期望進一步拓展相關的策略應用，尤其是利用鈀催化實現100% 原子經濟性的不飽和烴的不對稱氫官能團化轉化。

　　非保護的活性官能團的高效構建和引入，例如羥基、胺基、羥胺、胺羥、硫醇、羧酸、膦酸等具有重要意義，可以避免繁瑣的保護和脫保護的操作。且此類基團還可以直接地進行大量的衍生化。但顯然，由于非保護活性基團難以控制的配位、競爭性轉化、不穩定性、溶解性等問題，嚴重阻礙了相關的研究。另一方面，針對共軛二烯的不對稱氫官能團化方法的開發雖然取得了許多突破，可以實現不同類型手性中心的構建，包括C-N、C-C、C-S、C-P、C-Si等，但C-O鍵的構建一直無法突破。這主要是由于氧基親核試劑的弱的親核性以及產物的不穩定性所造成的。基于此，我們通過改良并合成了新的P,N-雙齒配體，高效地實現鈀催化共軛二烯的不對稱氫烷氧基化反應。該反應對于不同的烷基醇及芳基或烷基取代的二烯，均能夠很好的兼容，觀察到中等到良好的收率，~90% ee以及高的區域選擇性。隨后，基于該類配體，通過利用氟代芳醛衍生的肟作為親核試劑，再串聯消除、水解或還原等過程，便可以實現形式的不對稱水合反應和氫胺羥化反應，從而將簡單的共軛二烯直接轉化得到非保護的烯丙醇和烯丙基羥胺骨架。尤其是對于手性的烯丙基羥胺片段，目前尚未有高效的合成方法報道。

　　上述工作主要由課題組楊少倩同學主導，韓艾君、劉洋和湯欣遠等同學協作完成。感謝林國強院士課題組的大力支持和無私幫助，感謝張萬斌老師和游書力老師的寶貴意見和建議，感謝基金委、上海市科委和有機所的資助。

　　論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c11843