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?JACS：芳烴的形式脫氫合成芳炔

來源：化學加原創      2023-02-13
導讀：近日，美國波特蘭州立大學David R. Stuart課題組報道了一種簡單芳烴的兩步形式脫氫策略，可在相對于傳統反應性基團（如鹵化物）較遠的位置生成芳炔衍生物。其中，該方法是通過區域選擇性地引入和去除“鎓”離去基團實現的。同時，簡單芳烴（20例）和arynophiles（8例）均與體系兼容。此外，通過與目前芳炔前體的合成策略相比，該形式脫氫策略在生成芳炔方面更具出色的官能團兼容性和效率。與其它方法不同，芳炔中間體還為區域選擇性C-H胺化提供了機會。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c13007

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
自從一個多世紀前，芳炔化合物被發現以來，由于其在合成方面的多功能性，芳炔化合物的合成一直備受關注。這些高反應性中間體通常不易分離和儲存，因此需要合成前體來充分利用其反應性。芳炔化學的許多顯著進展涉及開發新的前體或開發合成芳炔的新方法。目前，化學家們發現了兩種簡單性的芳炔前體（Scheme 1a）。其中，芳基鹵化物是最簡單的芳炔前體，但此類反應常需強堿來進行芳環的去質子化并消除鹵化物離去基團，導致數千種商用芳基鹵化物的優勢被削弱（Scheme 1a，left）。鈉和鋰酰胺、烷基鋰和叔丁醇鉀以及18-冠-6是這種方法的已知堿，但它們與酸性和親電官能團不相容，導致了底物范圍有限。同時，在多鹵代芳烴中，也存在去質子化和鹵化物離去的低選擇性問題。為了解決芳基鹵化物的區域選擇性和化學選擇性問題，化學家們發現了一種(鄰三甲基硅基)芳基三氟甲磺酸酯試劑（Scheme 1a，right）。然而，此類試劑不易直接購買，并且它們的合成通常需要從苯酚經三至四步反應。同時，(鄰三甲基硅基)芳基三氟甲磺酸酯試劑需要使用烷基鋰試劑來引入三甲基硅基，從而限制了這些芳炔前體中的酸性和親電性的官能團。因此，簡單芳烴的直接形式脫氫仍是合成芳炔的理想合成前體。理想情況下，簡單芳烴的脫氫將以選擇性的方式進行，其中合成有用的鹵化物被完全保留，并且親電和酸性官能團也是相容的（Scheme 1b）。因此，各種簡單的芳烴砌塊可以作為芳炔的前體，從而擴大這些中間體的合成潛力。近日，美國波特蘭州立大學David R. Stuart課題組報道了一種簡單芳烴的兩步形式脫氫策略，合成了一系列芳炔衍生物，具有出色的官能團兼容性與區域選擇性（Scheme 1c）。其中，位點選擇性芳炔的形成是通過區域選擇性地引入和去除“鎓”離去基團（噻蒽鎓，TT+）來實現的。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以氯苯1a與呋喃作為模型底物，進行了相關三組分偶聯反應條件的篩選（Table 1）。當氯苯1a在TTO/TfOH/TFAA條件下室溫反應1 h，可生成含有TT+離去基團的中間體1a(TT+)。隨后，當以NaOt-Bu（2 eq.）作為堿，1a(TT+)可與呋喃在甲苯溶劑中65 oC反應1 h，可以81%的收率得環加成產物2a。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，一系列簡單的芳烴，均可順利進行反應，獲得相應的產物2a-2s，收率為35-88%。值得注意的是，該反應具有出色的官能團兼容性，如炔基、鹵素等均與體系兼容。其次，該策略還可以環加成（吡咯和硝酮）和親核加成（苯胺和氮雜烷）的方式進行，獲得相應的產物3a-3d，收率為65-92%。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進一步證明反應的兼容性以及效率，作者對該形式芳烴脫氫策略與其它方法生成芳炔的策略進行了對比（Scheme 3）。首先，以氯貝特（clofibrate，1t）作為底物，分別生成了中間體1t(Br)（收率為88%）和1t(TT+)（收率為91%）。其中，1t(Br)的溴化時間長達72 h，且需柱色譜進行分離純化。然而，1t(Br)在強堿性條件下未能有效的與呋喃進行反應。相比之下，1t(TT+)可在LiHMDS條件下順利進行環加成反應，可以60%的收率得到產物2t，兩步總收率為55%（Scheme 3a）。其次，以市售苯酚4為底物，通過四步反應以及三次柱純化過程，可分別引入-OTf與-TMS，并以28%的總收率得到中間體5。5可與呋喃進行環加成反應，可以73%的收率得到產物2u。因此，以4為底物合成產物2u共需五步反應，四次柱純化過程，總收率為20%（Scheme 3b）。相比之下，以1u作為底物，可以85%的收率得到芳炔前體1u(TT+)，僅需通過簡單的過濾分離即可。在NaOt-Bu條件下，1u(TT+)可與呋喃進行環加成反應，可以74%的收率得到產物2u。因此，通過該策略僅需兩步反應（先生成1u(TT+)，再與呋喃進行環加成反應）以及一次色譜純化，即可在數小時內從簡單芳烴1u得到產物2u，總收率為63%。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，作者還對芳炔中間體選擇性C-H胺化反應進行了研究（Scheme 4）。首先，利用芳炔中間體與NHR2反應，可獲得cine-取代的胺化產物，并作為Ritter課題組（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 13346.）合成ipso-取代的胺化產物的補充（Scheme 4a）。其次，通過1d生成的芳炔前體1d(TT+)，可分別與嗎啉、苯胺和3-氨基喹啉進行胺化反應，獲得相應的產物3e-3g，收率為50-86%（Scheme 4b）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結


美國波特蘭州立大學David R. Stuart課題組報道了一種簡單芳烴的形式脫氫生成芳炔前體的策略。該策略使用噻蒽鎓（thianthrenium）基團作為雙電子氧化劑，從而使反應能夠在相對溫和的條件下進行。與目前已知的方法相比，該策略具有出色的官能團耐受性，并提供了一種高效和選擇性的合成芳炔的方法。此外，芳炔中間體還可參與多種不同的轉化，進一步證明了反應的實用性。       


文獻詳情：

Riley A. Roberts, Bryan E. Metze, Aleksandra Nilova, David R. Stuart*. Synthesis of Arynes via Formal Dehydrogenation of Arenes. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c13007


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