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?JACS：銅催化N-烷基化不對稱合成α-氨基硼酸衍生物

來源：化學加原創      2023-02-13
導讀：制藥工業中，光學活性α-氨基硼酸衍生物作為α-氨基酸衍生物的生物電子等排物的應用越發重要，而其催化不對稱合成方法是一項重要挑戰。近日，美國國家科學院院士、美國藝術與科學院院士、加州理工學院Gregory C. Fu課題組報道了一種銅催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反應，實現了α-氨基硼酸衍生物的對映選擇性合成。同時，作者還對反應的機理進行了研究。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c00038

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

具有生物活性的α-氨基硼酸衍生物在抗菌、抗癌、抗病毒等方面具有重要作用，因此此類化合物的對映選擇性合成備受化學家們的關注（Figure 1A）。早期控制α-手性中心的方法主要依賴于非對映選擇性過程，例如手性助劑，其中化學家們也開發了手性催化劑控制手性中心的方法，如烯基硼酸酯的氫胺化、醛亞胺和酮亞胺的硼化、烯酰胺的加氫硼化、末端炔烴的串聯硼氫化-氫胺化以及硼基取代亞胺的氫化反應。此外，化學家們還開發了一種催化不對稱合成α-氨基硼酸衍生物的補充方法，其中以市售的linchpin A為底物（Figure 1B）。首先，通過碳親核試劑的取代反應生成了外消旋B，然后氮親核試劑進行不對稱取代反應，從而生成了對映體富集的目標產物C（此類反應存在如下的挑戰：立體化學的控制、HCl消除、NH2R的過度烷基化等）。雖然經典的取代途徑（如SN1和SN2）通常不適合此類型的不對稱取代反應，但最近化學家們發現，手性催化劑可實現相關氮親核試劑和外消旋親電試劑之間的不對稱取代反應。近日，Gregory C. Fu課題組報道了一種手性銅催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反應，實現了α-氨基硼酸衍生物的對映選擇性合成（Figure 1C）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于前期的研究成果（Nature 2021, 596, 250.），Fu課題組發現，E1與氨基甲酸酯在光照射條件下反應24 h后，可以67%的收率和94%ee得到所需的C-N偶聯產物1a（Figure 2，eq 1）。在對照實驗中，E1與氨基甲酸酯在光照射條件下反應30 min 后，可以6%的收率和92%ee得到產物1a（eq 2），隨后在無光的條件下繼續反應23.5 h，反應可繼續進行，并以64%的收率和94%ee得到產物1a（eq 3）。當在無光的條件下反應時，僅獲得少量的產物1a（eq 4），表明了光對于啟動不對稱催化是至關重要的，但不影響不對稱催化的反應過程。其次，在優化的條件下，光催化劑(P2)CuCl在藍色LED照射下，可生成二級膦（P3）（eq 5）。此外，使用配體P3代替P2，在無光的條件下反應時，可以36%的收率和77%ee得到產物1a（eq 6）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
通過對反應條件的進一步優化后發現，P1/CuCl/手性二胺L1的結合，作為最佳催化體系。在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，當底物中的R為一系列烷基取代時，均可順利進行反應，獲得相應的產物1a-1l，收率為45-75%，ee為77-95%。當底物中的R為環丙基取代時，可以61%的收率得到產物1m，ee為59%。值得注意的是，一系列活性的基團，如鹵素、烯基、烷氧羰基等，均與體系兼容。其次，H2NBoc也是合適的親核試劑，可以55%的收率得到產物1n，ee為90%。當使用尿素作為親核試劑時，可以45%的收率得到產物1o，ee為77%。此外，克級規模實驗，同樣能夠以70%的收率和96%ee獲得產物1a。在酸性條件下，氨基甲酸酯1a可以很容易地轉化為銨鹽2，收率為88%，且對映選擇性不受影響（Figure 3B）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者對反應的機理進行了研究（Figure 4）。首先，外消旋E2與氨基甲酸酯反應后，可以64%的收率和98%ee得到產物1d，并以20%的收率和56%ee回收了未反應的親電試劑E2，表明了手性催化劑優先與外消旋底物中的一種對映體反應，從而實現了動力學拆分。同時，當使用手性的親電試劑E2分別與兩種不同的催化劑對映體反應時，由于匹配/不匹配的立體化學，反應可以不同的速率生成相應的產物。在這兩種情況下，親電試劑的取代主要在碳位發生立體化學反轉（Figure 4A）。其次，通過親電試劑E1的銅催化對映選擇性取代的31P NMR譜監測發現，親電試劑將可將二級膦P1烷基化為三級膦P4。由于這種快速的P-烷基化，作者認為，在親電試劑E1的對映選擇性取代過程中，P4充當銅的輔助配體。此外，在標準條件下，使用三級膦P4代替二級膦P1時，可以相似的收率和對映選擇性得到所需的偶聯產物（Figure 4C）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

美國國家科學院院士、美國藝術與科學院院士、加州理工學院Gregory C. Fu課題組開發了一種新型的模塊化方法，通過手性銅催化氨基甲酸酯和外消旋α-氯代硼酸酯的N-烷基化反應，實現了α-氨基硼酸衍生物的對映選擇性合成。同時，該策略采用了市售的催化劑組合（CuCl、手性二胺L1和二級膦P1），并具有良好的官能團兼容性。機理研究表明，手性銅催化劑實現了外消旋親電試劑的動力學拆分，并且在反應條件下，二級膦P1可被α-氯代硼酸親電試劑烷基化，生成的三級膦可能在對映選擇性C-N鍵形成過程中充當銅的配體。


文獻詳情：

Giuseppe Zuccarello, Suzanne M. Batiste, Hyungdo Cho, Gregory C. Fu*. Enantioselective Synthesis of α?Aminoboronic Acid Derivatives via Copper-Catalyzed N?Alkylation. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c00038


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