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環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)廣泛存在于具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物中，引入這種小環(huán)是制備生物活性分子的有力策略。但是在現(xiàn)有的報(bào)道中，很難實(shí)現(xiàn)對(duì)環(huán)丁烷上多個(gè)立體中心的構(gòu)建，這可能是由于缺乏立體控制合成方法造成的。不對(duì)稱制備四元環(huán)最常用的策略是[2+2]環(huán)加成和骨架重排(即環(huán)的擴(kuò)張或收縮)，但對(duì)已有的環(huán)丁烷或環(huán)丁烯進(jìn)行不對(duì)稱官能團(tuán)化還有待發(fā)展。

圖1. 含環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)的生物活性分子（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Tortosa課題組報(bào)道了銅催化的去對(duì)稱化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了環(huán)丁基硼酸鹽的不對(duì)稱合成。這種方法可以生成1,2,3-三取代環(huán)丁烷，很容易地進(jìn)行進(jìn)一步的修飾。該課題組還報(bào)道了不對(duì)稱Pt-催化螺環(huán)環(huán)丁烯的二硼化反應(yīng)和Cu-催化螺環(huán)環(huán)丁烯的單硼化反應(yīng)生成非手性三取代螺環(huán)丁烷。Buchwald課題組開發(fā)了CuH催化的1-取代環(huán)丁烯不對(duì)稱氫胺化反應(yīng)，得到對(duì)映體富集的反式-1,2-二取代氨基環(huán)丁烷，Rh-催化的環(huán)丁烯不對(duì)稱氫?；灿袌?bào)道，這兩個(gè)反應(yīng)都被認(rèn)為經(jīng)過(guò)了一個(gè)關(guān)鍵的不對(duì)稱氫金屬化過(guò)程。

α,β-不飽和酮的1,4-加成是對(duì)映選擇性生成C-C鍵的最常見的策略之一。雖然線性和環(huán)狀底物可以進(jìn)行金屬催化的不對(duì)稱共軛加成，但環(huán)丁烯酮并不能完成這一反應(yīng)。主要是因?yàn)榄h(huán)丁烯酮本質(zhì)上是不穩(wěn)定的，即使在低溫下也能迅速聚合。此外，通過(guò)1,4-加成與質(zhì)子化過(guò)程產(chǎn)生的酮（或烯醇酯）通常是手性的。陸平課題組最近報(bào)道了銅催化3-取代環(huán)丁烯酮的不對(duì)稱加成，通過(guò)合適的親電試劑捕獲手性中間體，可以獲得各種對(duì)映體富集的環(huán)丁烯醇醚。

作者此前報(bào)道了一系列環(huán)丁烯的不對(duì)稱芳基化，這些芳基化通過(guò)一個(gè)共同的不對(duì)稱碳金屬化步驟進(jìn)行初始碳硼化后，經(jīng)過(guò)不同的反應(yīng)途徑（取決于環(huán)上的取代基和反應(yīng)條件）可以產(chǎn)生各種不同的產(chǎn)物。對(duì)于某些底物，作者觀察到β-氫消除途徑緊隨氫金屬化，這一過(guò)程可被用于產(chǎn)生遠(yuǎn)程消除反應(yīng)。作為本研究的一部分，作者還觀察到具有螺環(huán)的環(huán)丁烯在3位發(fā)生了區(qū)域選擇性還原型Heck反應(yīng)，生成非手性環(huán)丁烷。

Rh-促進(jìn)β-雜原子消除的能力使作者考慮如何打破螺環(huán)環(huán)丁烯的對(duì)稱性。作者特別想知道含有螺環(huán)縮酮的環(huán)丁烯是否會(huì)發(fā)生高度區(qū)域和對(duì)映選擇性的碳硼化，然后發(fā)生β-氧消除得到烯醇產(chǎn)物，為環(huán)丁烯酮的不對(duì)稱共軛加成提供了有效的替代途徑。

圖2. 研究背景（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1a為模型底物進(jìn)行了底物篩選。最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)體系組成為2a（2當(dāng)量）、CsOH（1當(dāng)量）、[RhCl(coe)2]2（2.5% mol）、L1（6.0% mol）和THF（0.2 M）作溶劑時(shí)反應(yīng)效果最佳，產(chǎn)率為85%，ee為95%。

圖3. 條件篩選（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者進(jìn)行了底物拓展。首先是對(duì)芳基硼酸酯適用范圍的探索，間位和對(duì)位取代的硼酸酯都能以理想的產(chǎn)率和ee值得到對(duì)應(yīng)的烯醇產(chǎn)物，且官能團(tuán)兼容性較好，如鹵素 (3ac, 3ai, 3aj-l, 3am, 3aq)，烷氧(硫)基(3ab, 3af, 3as)，乙?；王セ?3ag, 3at)，氨基甲酸保護(hù)的胺基(3ar)和硅基(3ap)，產(chǎn)率為75%-93%，ee值為91%-98%。鄰位取代硼酸在過(guò)渡金屬催化的1,4-加成反應(yīng)中往往極具挑戰(zhàn)性，通常具有較低的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。在該反應(yīng)中，2-氟苯硼酸可以得到良好的結(jié)果(3am, 產(chǎn)率53%，93% ee)，空間位阻更大的2-甲基苯硼酸ee只有58%，但使用配體L4時(shí)對(duì)映體選擇性可提高到70% ee (3ao)。作者又對(duì)乙烯硼酸進(jìn)行測(cè)試，相應(yīng)產(chǎn)物雖然產(chǎn)率尚可，但ee較低。另外，雜芳基硼酸并不適用于這一體系。

圖4. 底物拓展一（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者對(duì)另外三種具有不同取代基和不同環(huán)尺寸的螺環(huán)環(huán)丁烯進(jìn)行了拓展。這些縮酮也獲得了良好的結(jié)果（1b-d）。1b和1c的產(chǎn)物具有較高的對(duì)映選擇性。另一方面，當(dāng)使用五元縮酮環(huán)丁烯1d時(shí)，ee值較低。

圖5. 底物拓展二（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

結(jié)合此前的研究，作者提出了以下機(jī)理: I與2發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，生成中間體II。然后，II和烯烴1a通過(guò)碳金屬化反應(yīng)生成中間體III。碳金屬化步驟的區(qū)域選擇性可能不受酮的任何電子效應(yīng)控制，而完全受空間位阻控制。然后，III經(jīng)過(guò)β-羥基消除開環(huán)，得到IV。I最終通過(guò)IV水解再生，同時(shí)生成產(chǎn)物3a。中間體III也可以發(fā)生副反應(yīng)，得到4a。VI經(jīng)1,4-Rh遷移氧化加成到芳基環(huán)的鄰位。對(duì)于一些吸電子的芳基取代基，這種氧化加成的速率大大增加，產(chǎn)生少量的副產(chǎn)物4a(例如3ak, 3ar)。

圖6. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為體現(xiàn)該反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，作者對(duì)3aa進(jìn)行了進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。3aa水解生成3-苯基環(huán)丁酮(5)，表明1a是環(huán)丁酮與芳基硼酸1,4-加成的穩(wěn)定替代品。加熱環(huán)丁烯3aa會(huì)發(fā)生電環(huán)化開環(huán)反應(yīng)，生成富電子的二烯6，產(chǎn)率為77%。產(chǎn)物末端的羥基可以繼續(xù)用作后續(xù)的官能團(tuán)化。例如，與酞酰亞胺的Mitsunobu型取代可以得到7。烷基烯醚可與NBS進(jìn)行α-官能團(tuán)化反應(yīng)生成溴酮10。TBDMS保護(hù)的8經(jīng)硼氫化氧化后得到具有3個(gè)相鄰立體中心的環(huán)丁烷9。

圖7. 反應(yīng)應(yīng)用（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

Stephen P. Fletcher課題組開發(fā)了一種高效、高選擇性的銠催化環(huán)丁烯縮酮的不對(duì)稱芳基化反應(yīng)。該反應(yīng)采用不對(duì)稱碳金屬化和β-氧消除相結(jié)合的方法，從非手性酮合成手性烯醇醚。該反應(yīng)是環(huán)丁酮不對(duì)稱加成反應(yīng)的替代途徑。使用手性二烯配體在室溫下反應(yīng)迅速，產(chǎn)物可以進(jìn)一步修飾以獲得更復(fù)雜的環(huán)丁烷。

文獻(xiàn)詳情：

David Egea-Arrebola, F. Wieland Goetzke, Stephen P. Fletcher*. Rhodium-Catalyzed Asymmetric Arylation of Cyclobutenone Ketals. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202217381