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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

五元雜芳烴和脂肪胺是藥物、農用化學品和天然產物中最常見的亞結構。雖然鈀催化的C-N交叉偶聯反應是藥物化學中最常用的轉化之一，但很少有涉及五元雜芳基鹵化物的偶聯反應。值得注意的是，在藥物和生物活性分子中發現的雜環化合物中，多雜原子五元雜芳烴和脂肪族二級胺占很大一部分，但它們之間的偶聯反應卻很少有相關的研究。前期，化學家們所報道的五元雜芳基鹵化物與二級胺的偶聯反應主要局限于小類特定底物（privileged substrates）（Scheme 1A）。除了少數例外，所研究的雜芳烴通常僅限于含有單個雜原子的芳烴（如噻吩、吲哚）或活化的2-鹵代-1,3-唑，后者在體系無鈀的情況下容易發生SNAr反應。同時，胺偶聯試劑的范圍也受到類似的限制。目前，化學家們使用弱堿實現了幾種相對酸性的一級氮親核試劑（如苯胺和酰胺）的偶聯反應，但對于簡單的脂肪胺，特別是α-支鏈或無環二級胺的偶聯反應，卻較少有相關的研究。因此，仍需開發一種更為通用的五元雜芳烴和二級胺的偶聯策略（Scheme 1B）。對于五元雜芳基鹵化物C-N偶聯反應常存在如下的挑戰：（1）C-N還原消除緩慢；（2）通過配位導致催化劑失活；（3）堿介導的分解（Scheme 1C）。前期，Buchwald課題組（J. Am. Chem. Soc. 2020,142, 15027.）報道了一種GPhos負載的鈀催化劑P1，可用于六元(雜)芳基鹵化物與一級脂肪胺和苯胺的C-N偶聯反應。近日，Buchwald課題組又報道了一種鈀催化五元雜芳基鹵化物與一級/二級胺的C-N交叉偶聯反應，具有出色的官能團兼容性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-溴噻唑1a與哌啶2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以P1（0.75 mol%）作為催化劑，NaOTMS（1.05 eq.）作為堿，在THF溶劑中50 oC反應3 h，可以99%的收率得到產物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，通過對堿介導4-溴噻唑（1a）的分解研究表明，堿介導1a的分解與較低反應收率之間的關系，與底物分解有助于催化劑失活的假設一致（Figure 1A）。同時，在Pd-GPhos和NaOTMS體系中，作者還研究了雜芳烴添加劑（4a-4g）對溴苯（1b）和嗎啉（2b）交叉偶聯抑制作用的影響（Figure 1B）。研究表明，使用基于GPhos和RuPhos的催化劑，NaOt-Bu或NaOTMS作為堿時，均以良好的收率促進1b與2b的偶聯。當不使用P1或NaOTMS時，非Lewis堿性添加劑（4a-4c）幾乎沒有抑制反應，而堿性含氮添加劑（4d-4g）可完全抑制反應。相反，當使用最佳Pd-GPhos/NaOTMS體系時，幾乎所有雜芳烴添加劑對于反應幾乎沒有影響。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2）。研究表明，一系列噻唑、異噻唑、噁唑、咪唑、三氮唑、吡唑、吲唑、咪唑并吡嗪、氮雜吲哚、吡咯、噻吩、呋喃衍生物，均可與一級/二級胺順利反應，獲得相應的產物3c-3z，收率為80-98%。值得注意的是，該反應具有良好的官能團兼容性，一系列活性的基團均與體系兼容，如烷氧羰基、乙酰基、羥基等。同時，該策略還可用于一些藥物分子的后期衍生化，如抗抑郁藥阿莫沙平（2f，收率為83%）、抗糖尿病西他列汀（2d，收率為83%）、抗抑郁藥物度洛西?。?strong>2y，收率為95%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者進一步將底物的范圍擴展至更為復雜的五元雜芳基鹵化物和脂肪二級胺（Figure 3）。具有空間位阻的α-支鏈環狀和無環二級胺，均可與密集官能團化的芳基鹵化物順利反應，獲得相應的產物3ee、3ff和3hh，收率為60-82%。值得注意的是，由于使用NaOTMS，一些親電基團（烷氧基亞氨酸酯2bb、腈2dd、烷氧羰基1gg）和酸性二級酰胺（1dd、2gg）在反應過程中均可保留。此外，通過幾種復雜的雜芳基鹵化物和胺的偶聯反應合成了3aa、3cc、3dd和3gg（這些化合物以前無法通過其他方法獲得），進一步證明了Pd-GPhos/NaOTMS體系的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

美國麻省理工學院Stephen L. Buchwald課題組報道了一種鈀催化五元雜芳基鹵化物與一級/二級胺的C-N交叉偶聯反應，具有出色的官能團兼容性。同時，使用Pd-GPhos/NaOTMS催化體系，可實現密集功能化的藥物分子和復雜的藥物砌塊的有效偶聯。鑒于Pd-GPhos/NaOTMS催化體系能夠應用于多種具有挑戰性底物的C-N偶聯反應中，預計該策略還可實現其它以前無法實現的胺化反應，從而加快新藥物和農用化學品的發現。

文獻詳情：

Elaine C. Reichert, Kaibo Feng, Aaron C. Sather, Stephen L. Buchwald*. Pd-Catalyzed Amination of Base-Sensitive Five-Membered Heteroaryl Halides with Aliphatic Amines. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c13520