封面來(lái)源｜受訪(fǎng)者供圖
2022年夏天，合成生物學(xué)在創(chuàng)投領(lǐng)域的熱度仍在延續(xù)，創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目和融資新聞屢見(jiàn)報(bào)端，紅杉、高瓴、經(jīng)緯、源碼等投資機(jī)構(gòu)持續(xù)加注。面對(duì)高門(mén)檻、硬科技的合成生物學(xué)，不少投資機(jī)構(gòu)選擇“投人”與“投項(xiàng)目”結(jié)合邏輯，和國(guó)內(nèi)知名高校、科研院所合作，進(jìn)行產(chǎn)學(xué)研合作和創(chuàng)業(yè)孵化。對(duì)于合成生物學(xué)在創(chuàng)投領(lǐng)域的熱度，行業(yè)內(nèi)也有諸多討論：中國(guó)合成生物學(xué)是虛火，還是積累多年的爆發(fā)？應(yīng)用合成生物技術(shù)，有望解決哪些難題？AI、大數(shù)據(jù)和自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，在國(guó)內(nèi)應(yīng)用程度如何？未來(lái)又將為行業(yè)帶來(lái)怎樣的賦能？為了探究相關(guān)問(wèn)題，36氪專(zhuān)訪(fǎng)了中國(guó)科學(xué)院院士、分子微生物學(xué)家、中國(guó)科學(xué)院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)家委員會(huì)主任趙國(guó)屏，站在全球與歷史的高度，從科學(xué)研究、技術(shù)創(chuàng)新、應(yīng)用轉(zhuǎn)化、融資創(chuàng)業(yè)的多個(gè)視角，提供上述問(wèn)題的思考。
36氪：2021年以來(lái)，國(guó)內(nèi)合成生物學(xué)創(chuàng)業(yè)公司吸引了大量的資本涌入，從您的角度來(lái)看，行業(yè)為什么會(huì)出現(xiàn)當(dāng)前的熱度？
趙國(guó)屏：首先，這可能與近兩年中，資本市場(chǎng)上“可投資資金”總量縮減、生物醫(yī)藥領(lǐng)域“投資回報(bào)預(yù)期”下降有關(guān)；投資界期盼將手頭有限的資金，投入到更具有潛力的領(lǐng)域。在這個(gè)背景下，合成生物學(xué)“相關(guān)企業(yè)“或“創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)”，在多年來(lái)吸引社會(huì)和產(chǎn)業(yè)關(guān)注的基礎(chǔ)上，于去年下半年到現(xiàn)在，獲得了幾筆大額融資。雖然回顧合成生物學(xué)發(fā)展的歷程，可以說(shuō)是“水到渠成”的結(jié)果；但是，一些不知底理的人，就認(rèn)為合成生物“一下火了起來(lái)”。當(dāng)然，有人想乘機(jī)“賭一把”或者“撈一把”，又順?biāo)浦鄣亍按狄话选?，也不是沒(méi)有可能的。
36氪：放在全球視野來(lái)看，合成生物學(xué)是如何發(fā)展起來(lái)的？
趙國(guó)屏：20世紀(jì)70年代開(kāi)始到80年代末，短短二十年時(shí)間內(nèi)，人類(lèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)基因的寫(xiě)讀編（即克隆、測(cè)序、突變/擴(kuò)增），成就了生命科學(xué)的分子生物學(xué)革命。90年代開(kāi)始的“人類(lèi)基因組計(jì)劃”，將對(duì)上千堿基基因測(cè)序的技術(shù)迅速上升至對(duì)百萬(wàn)至上億、乃至數(shù)十億堿基基因組測(cè)序的水平，以基因組數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的計(jì)算生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)迅速發(fā)展起來(lái)。2000年，采用生物基因“元件”構(gòu)建邏輯（門(mén)）線(xiàn)路（包括生物開(kāi)關(guān)、壓縮振蕩子以及自動(dòng)調(diào)節(jié)的負(fù)反饋線(xiàn)路）工程的成功，將工程科學(xué)“自下而上”的研究理念引入生命科學(xué)領(lǐng)域，推動(dòng)了“合成生物學(xué)”的重新定義。美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)（NSF）聯(lián)合其他部門(mén)在2002年提出的“會(huì)聚技術(shù)”（Converging Technologies），即納米（Nano）、生物(Bio)、信息（Info）、認(rèn)知（cogno）四大前沿科技的兩兩融合、三者會(huì)聚或四者集成，突破學(xué)科邊界，成為研究策略和研究過(guò)程的一種新范式。“會(huì)聚技術(shù)”將不同領(lǐng)域的理論、技術(shù)和方法集成而形成重大問(wèn)題的系統(tǒng)性解決方案。2003年，在大腸桿菌底盤(pán)細(xì)胞中，采用異源基因元件構(gòu)建青蒿素前體合成線(xiàn)路的成功，展示了采用合成生物技術(shù)提升代謝工程能力的巨大應(yīng)用前景。至此，具備“合成生物學(xué)”領(lǐng)域特征的研究手段和理論基本形成。之后，二代測(cè)序（高通量測(cè)序能力）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（哺乳動(dòng)物細(xì)胞重編程能力）、人工合成細(xì)菌和酵母基因組（基因組設(shè)計(jì)與合成能力）、CRISPR-Cas系統(tǒng)為基礎(chǔ)的基因組編輯等技術(shù)的突破，迅速提升了合成生物學(xué)使能技術(shù)（Enabling Technology）的水平；同時(shí)，化學(xué)（特別是材料）、物理（特別是成像）、數(shù)學(xué)、計(jì)算科學(xué)的進(jìn)步，為設(shè)計(jì)、改造與合成生命提供了有效的工具包（tool kits）。與此同時(shí)，合成生物學(xué)密切相關(guān)的定量生物學(xué)和工程生物學(xué)也迅速發(fā)展起來(lái)。2014年美國(guó)國(guó)家科學(xué)院發(fā)布了《會(huì)聚：加快生命科學(xué)、物理科學(xué)和工程學(xué)以及其他學(xué)科的跨學(xué)科整合》的報(bào)告，指出“會(huì)聚研究”是推動(dòng)生物科技革命的戰(zhàn)略思想和方法。近年來(lái)，我們也與國(guó)際同行一起在思考合成生物學(xué)進(jìn)一步發(fā)展的方向。2021年9月底召開(kāi)的“香山科學(xué)會(huì)議”，指出合成生物學(xué)要解決的核心科學(xué)問(wèn)題是生命結(jié)構(gòu)相變與功能涌現(xiàn)的機(jī)理；并在揭示其規(guī)律的基礎(chǔ)上，提升改造設(shè)計(jì)合成生命系統(tǒng)的能力。為此，一方面，要在高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)觀測(cè)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，揭示復(fù)雜生物系統(tǒng)背后的定量維象理論，并以合成生物學(xué)的工程化迭代研究范式加以驗(yàn)證（白箱模型）；另一方面，要在合成生物工程平臺(tái)上產(chǎn)生的海量標(biāo)準(zhǔn)化生命系統(tǒng)大數(shù)據(jù)的驅(qū)動(dòng)下，通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)等人工智能手段，揭示生命系統(tǒng)的定量規(guī)律（黑箱模型），兩者的會(huì)聚整合，就是定量合成生物學(xué)的研究體系。
36氪：在經(jīng)歷國(guó)際合成生物學(xué)走向成熟的同時(shí)，您經(jīng)歷的中國(guó)合成生物學(xué)發(fā)展歷程是怎樣的？
趙國(guó)屏：2005年，中國(guó)高校參與iGEM競(jìng)賽（國(guó)際基因工程機(jī)器大賽），可以看作是“合成生物學(xué)”理念進(jìn)入中國(guó)的標(biāo)記。2007年，中國(guó)科學(xué)院組織開(kāi)展了我國(guó)18個(gè)重要領(lǐng)域“至2050年科技發(fā)展路線(xiàn)圖”的戰(zhàn)略研究。在“重大交叉前沿”的領(lǐng)域中，專(zhuān)門(mén)列出了“生命起源、生物進(jìn)化和人造生命”的重大方向，指出“在生命起源與進(jìn)化方面，合成生物學(xué)的出現(xiàn)打開(kāi)了從非生命的化學(xué)物質(zhì)向人造生命轉(zhuǎn)化的大門(mén)，為探索生命起源和進(jìn)化，開(kāi)辟了‘從整體論角度去解讀生命-復(fù)雜動(dòng)態(tài)系統(tǒng)’的嶄新途徑，將可能導(dǎo)致生命科學(xué)和生物技術(shù)的重大突破，并對(duì)人口健康、生物經(jīng)濟(jì)和資源環(huán)保等領(lǐng)域前沿產(chǎn)生革命性的影響。”2008年，在先后召開(kāi)關(guān)于合成生物學(xué)的香山會(huì)議、東方論壇的同時(shí)，中國(guó)科學(xué)院合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)，標(biāo)志著在這個(gè)新興前沿交叉學(xué)科領(lǐng)域，中國(guó)生命科學(xué)界系統(tǒng)性研究工作的起步。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，中國(guó)合成生物學(xué)的起步與發(fā)展，都離不開(kāi)國(guó)際合作和交流。2010年，英國(guó)同行發(fā)起，經(jīng)一年籌備，2011-2012兩年中，舉辦了三次“三國(guó)六院”（中國(guó)、美國(guó)、英國(guó)的三個(gè)科學(xué)院及三個(gè)工程院）合成生物學(xué)研討會(huì)，三次大會(huì)的議題分別是：英國(guó)，“合成生物學(xué)與社會(huì)財(cái)富”；中國(guó)，“合成生物學(xué)─使能技術(shù)”；美國(guó)，“合成生物學(xué)——為了下一代”。無(wú)論從科技挑戰(zhàn)到賦能潛力，還是從當(dāng)前瓶頸到未來(lái)前瞻，都對(duì)推動(dòng)中國(guó)合成生物學(xué)在科學(xué)理性的道路上扎實(shí)而迅速的發(fā)展，發(fā)揮了重要作用。與此同時(shí)，中國(guó)政府在863、973這兩類(lèi)重要科研計(jì)劃中，都部署了合成生物學(xué)的研究?jī)?nèi)容。當(dāng)然，這個(gè)過(guò)程中，中國(guó)科學(xué)院也付出了很多努力，除建立全國(guó)首個(gè)合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室之外，在天津和深圳都與地方政府合作，做出了戰(zhàn)略性的布局，建立了專(zhuān)門(mén)研究機(jī)構(gòu)。回顧合成生物學(xué)在中國(guó)走過(guò)的17年發(fā)展歷程；今天，我們高興地看到，我國(guó)在這個(gè)新興的前沿領(lǐng)域中，已經(jīng)形成了一批從事這方面研究的實(shí)驗(yàn)室、研究單位，成長(zhǎng)起了一批杰出的青年科學(xué)家和科研團(tuán)隊(duì)，產(chǎn)出了一批“建物致知”、“建物致用”的成果。所有這一切，不僅在國(guó)際同行中獲得了普遍的認(rèn)可；而且通過(guò)向生物技術(shù)與生物工程的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，顯示了強(qiáng)勁的“賦能”潛力，產(chǎn)生了比較好的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)效益。
36氪：2008年前后，您所在實(shí)驗(yàn)室將研究方向轉(zhuǎn)向合成生物學(xué)，轉(zhuǎn)型時(shí)是怎樣的狀態(tài)？
趙國(guó)屏：我們的實(shí)驗(yàn)室在2008年掛牌的時(shí)候，正如一些專(zhuān)家說(shuō)的那樣，是“掛羊頭賣(mài)狗肉”的狀態(tài)。那時(shí)，我們實(shí)驗(yàn)室雖然在微生物代謝調(diào)控，基因組與功能基因組研究等領(lǐng)域有一定的基礎(chǔ)，但具體的研究方向和研究體系，還不能說(shuō)是真正的“合成生物學(xué)”。但我們是認(rèn)真的。對(duì)于科研工作而言，在自己習(xí)慣的道路上走順了，建立了成熟的技術(shù)平臺(tái)，沉淀了相當(dāng)?shù)墓ぷ骰A(chǔ)，繼續(xù)做延長(zhǎng)線(xiàn)上的研究，會(huì)比較得心應(yīng)手；而如果要從頭開(kāi)拓一個(gè)全新的研究領(lǐng)域，不僅必須實(shí)實(shí)在在地把新領(lǐng)域所需要的技術(shù)、研究體系建立起來(lái)；而且，還不得不舍棄一些自己熟悉的“項(xiàng)目”─“有所不為”比“有所為”更為艱難！那真是不容易的轉(zhuǎn)型十年！但我們堅(jiān)持下來(lái)了。2018年，我們從基因編輯技術(shù)的原始創(chuàng)新到代謝流平臺(tái)支撐的新知識(shí)發(fā)現(xiàn)，從構(gòu)建單染色體酵母的“建物致知”研究，到構(gòu)建人工細(xì)胞工廠(chǎng)合成系列稀有人參皂苷的“建物致用”，都獲得了令人興奮的突破，完成了鳳凰涅槃、浴火重生！現(xiàn)在回想，正對(duì)應(yīng)了馬克思所說(shuō)的那句話(huà)，“在科學(xué)的入口處，正像在地獄的入口處一樣，必須提出這樣的要求: 這里必須根絕一切猶豫；這里任何怯懦都無(wú)濟(jì)于事”。
36氪：什么樣的研究和應(yīng)用才算是合成生物學(xué)？
趙國(guó)屏：這是一個(gè)很好的問(wèn)題，也是一個(gè)很難回答的問(wèn)題。因?yàn)椤昂铣缮飳W(xué)”一方面是“合成科學(xué)/合成有機(jī)化學(xué)”、“系統(tǒng)科學(xué)/系統(tǒng)生物學(xué)”以及“工程科學(xué)/工程生物學(xué)”高度融合的新興學(xué)科，直到現(xiàn)在，科學(xué)界對(duì)其定義也還是見(jiàn)仁見(jiàn)智的；另一方面，它對(duì)于與生命科學(xué)和生物技術(shù)相關(guān)的各個(gè)領(lǐng)域都高度滲透、“全面賦能”。因此，其內(nèi)涵邊界也極難界定。但是，經(jīng)過(guò)過(guò)去二十多年的發(fā)展，合成生物學(xué)的確是逐步成熟起來(lái)了。中國(guó)科學(xué)院生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)學(xué)部，在自然科學(xué)基金委的支持下，在過(guò)去近十年間，針對(duì)“合成生物學(xué)”開(kāi)展了兩輪“發(fā)展戰(zhàn)略研究”，我們最新總結(jié)的定義是：在工程科學(xué)理念指導(dǎo)下，綜合系統(tǒng)、合成、定量、計(jì)算與理論科學(xué)手段，采用“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的迭代研究，認(rèn)識(shí)生命，創(chuàng)建特定結(jié)構(gòu)功能的、工程化生命系統(tǒng)的理論架構(gòu)與方法體系。與此相關(guān)，合成生物學(xué)以計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)，基因/基因組合成及非天然生命功能分子/器件（包括元件、模塊、線(xiàn)路、底盤(pán)）構(gòu)建，先進(jìn)檢測(cè)與學(xué)習(xí)方法等“工具包”為核心的使能技術(shù)支撐。合成生物學(xué)有明確的學(xué)科內(nèi)涵和產(chǎn)出方向：以在工程科學(xué)“自下而上”的理念指導(dǎo)下，基于學(xué)習(xí)自然、抽象規(guī)律、理性設(shè)計(jì)的元件與模塊的構(gòu)建或創(chuàng)制，基于測(cè)試-學(xué)習(xí)-再設(shè)計(jì)-再建造的迭代的底盤(pán)細(xì)胞或細(xì)胞工廠(chǎng)線(xiàn)路構(gòu)建及網(wǎng)絡(luò)調(diào)控編程，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)導(dǎo)向的工程化研究范式為基礎(chǔ)內(nèi)涵；以工程化生命（人造生命、正交生命、合成細(xì)胞、原細(xì)胞等）的構(gòu)建來(lái)研究生命科學(xué)重大問(wèn)題的“建物致知”導(dǎo)向?yàn)樯茖W(xué)內(nèi)涵；以生命過(guò)程的工程化（模塊化/底盤(pán)、工程生物學(xué)等）改造與重構(gòu)來(lái)解決生物技術(shù)重大挑戰(zhàn)的“建物致用”導(dǎo)向?yàn)樯锛夹g(shù)/生物工程內(nèi)涵。綜合起來(lái)，“合成生物學(xué)”的“會(huì)聚”特性及“賦能”潛質(zhì)，是其在上世紀(jì)生命科學(xué)“分子生物學(xué)革命”和“基因組學(xué)革命”基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)并得以超越，從而支撐了“會(huì)聚革命”的核心稟賦。與此相應(yīng)，生命科學(xué)與生物技術(shù)已在合成生物學(xué)研究理念的指導(dǎo)下、在使能技術(shù)的推動(dòng)下，發(fā)生巨大的變化?！敖ㄎ镏轮辈粌H讓我們?cè)凇案裎镏轮钡耐瑫r(shí)，開(kāi)拓了研究生命未知領(lǐng)域的新策略，而且，開(kāi)始從根本上打破“生命”和“非生命”的界限，嘗試去探知生命結(jié)構(gòu)相變和功能涌現(xiàn)的原理。“建物致用”不僅大大提高了以“改造生命過(guò)程”為核心的生物工程與生物技術(shù)的設(shè)計(jì)能力和實(shí)施效率，而且，從根本上開(kāi)啟了“創(chuàng)建復(fù)雜可重復(fù)、定量可調(diào)控的生命過(guò)程”的生物技術(shù)方向，為應(yīng)對(duì)人類(lèi)社會(huì)發(fā)展面臨的戰(zhàn)略挑戰(zhàn)，提供全新的理性設(shè)計(jì)和工程實(shí)現(xiàn)的能力。
02解決真問(wèn)題
36氪：現(xiàn)在市場(chǎng)上存在“蹭”概念的公司，實(shí)際上采用的路徑并非是合成生物的技術(shù)體系，您怎么看待這種現(xiàn)象？
趙國(guó)屏：這個(gè)問(wèn)題的出現(xiàn)及對(duì)其認(rèn)識(shí)都比較復(fù)雜。如果說(shuō)，一個(gè)有大發(fā)展?jié)摿Φ姆较?、領(lǐng)域乃至學(xué)科的出現(xiàn)，總會(huì)吸引一些人去嘗試，而這些先驅(qū)者又必然在自己原有的基礎(chǔ)上起步，那么，出現(xiàn)如同我前面所說(shuō)的，我們實(shí)驗(yàn)室開(kāi)始轉(zhuǎn)型時(shí)“掛羊頭賣(mài)狗肉”的現(xiàn)象，完全是不足為奇的。如果你沒(méi)有認(rèn)真地去轉(zhuǎn)型，而一直在靠“蹭”概念來(lái)獲取“資源”，那就離“騙”也沒(méi)有多少距離了！當(dāng)然，也正如我前面說(shuō)的，合成生物學(xué)的形成與發(fā)展與上世紀(jì)留下的基因組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)、生物技術(shù)和生物工程等新學(xué)科新技術(shù)的積累密不可分；而且，其“會(huì)聚”與“賦能”的稟賦，又決定了它必然要在這些傳承的學(xué)科和技術(shù)上，找到它的出口。因此，在許多生物技術(shù)領(lǐng)域的項(xiàng)目中，人們都容易看到合成生物學(xué)的影子；而在合成生物學(xué)的項(xiàng)目中，也往往避不開(kāi)與生物技術(shù)到系統(tǒng)生物學(xué)的結(jié)合交叉。這種狀況，至少在目前說(shuō)，還是正常的。我想強(qiáng)調(diào)，你說(shuō)的對(duì)象是“公司”在“市場(chǎng)”上蹭概念的問(wèn)題。從本質(zhì)上說(shuō)，公司的任務(wù)，就是在市場(chǎng)上銷(xiāo)售其產(chǎn)品，并由此將產(chǎn)品的使用價(jià)值實(shí)現(xiàn)為價(jià)值（一般主要是經(jīng)濟(jì)價(jià)值）；而在銷(xiāo)售的過(guò)程中，往往需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行包裝，以獲得消費(fèi)者（需求方）的認(rèn)可?，F(xiàn)在的事實(shí)，“合成生物學(xué)”成了一個(gè)很好的包裝，而它吸引的對(duì)象，主要的就是“投資者”（既有企業(yè)、金融投資者，也包括政府和社會(huì)的資助體系）。這樣，問(wèn)題就回到了討論開(kāi)頭所說(shuō)的那個(gè)狀況了，也就是說(shuō)，它已經(jīng)不是一個(gè)簡(jiǎn)單的對(duì)技術(shù)界定的問(wèn)題了。讓我們還是回到做事情（科學(xué)研究、技術(shù)研發(fā)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、企業(yè)成長(zhǎng)）的初心吧。難道所有這一切，不都是為了滿(mǎn)足人民對(duì)美好生活的追求嗎？評(píng)價(jià)技術(shù)優(yōu)劣（先進(jìn)性）的標(biāo)準(zhǔn)，就在于能否對(duì)經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展、對(duì)人民生活的提高做出貢獻(xiàn)，有用的技術(shù)就是好技術(shù)；新的技術(shù)只要更高效、能做出更大貢獻(xiàn)，就是更好的技術(shù)。以目標(biāo)為導(dǎo)向，發(fā)現(xiàn)達(dá)到目標(biāo)中的真問(wèn)題（關(guān)鍵問(wèn)題）、真研究這些問(wèn)題，最后達(dá)到解決實(shí)際問(wèn)題的目標(biāo)，這應(yīng)該是我們做事的初心。在“合成生物學(xué)”作為一個(gè)新研究領(lǐng)域出現(xiàn)的時(shí)候，的確有些研究?jī)?nèi)容沒(méi)有從實(shí)際需要出發(fā)，而是為了做合成生物學(xué)而做合成生物學(xué)，這在一定程度上的確是本末倒置的，但是，這也是難以完全避免的“學(xué)費(fèi)”。應(yīng)用合成生物技術(shù)和思路解決問(wèn)題，一定要針對(duì)用舊方法解決不了的問(wèn)題、或是解決得不夠好的問(wèn)題。比如我們當(dāng)初選擇做稀有人參皂苷CK（Compound K）的細(xì)胞工廠(chǎng)生產(chǎn)，出發(fā)點(diǎn)是在于其在天然人參屬植物（包括西洋參和三七）中含量極低（幾乎無(wú)法被檢測(cè)到），但是，被普遍認(rèn)為是腸道吸收轉(zhuǎn)化人參或人參總皂苷后在血液中主要發(fā)揮生理功能的一種皂苷，并在若干研究中顯示了其生物活性的價(jià)值。因此，通過(guò)細(xì)胞工廠(chǎng)構(gòu)建與優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)CK的高速度、高產(chǎn)率、高質(zhì)量制備，為開(kāi)發(fā)其在生物醫(yī)藥方面新的應(yīng)用場(chǎng)景，提供了基本條件，體現(xiàn)了合成生物技術(shù)路徑“建物致用”的價(jià)值。
36氪：現(xiàn)在合成生物領(lǐng)域，涌現(xiàn)出來(lái)很多創(chuàng)業(yè)公司，您覺(jué)得應(yīng)該如何選擇投資標(biāo)的？怎么看待行業(yè)投融資情況？
趙國(guó)屏：目前見(jiàn)到的合成生物創(chuàng)業(yè)公司，可以分為兩類(lèi)：第一類(lèi)是做技術(shù)賦能的基礎(chǔ)層企業(yè)，為行業(yè)提供關(guān)鍵的技術(shù)支持，如DNA合成與編輯的服務(wù)、菌種的改造或重構(gòu)的服務(wù)等等。事實(shí)上，這一類(lèi)企業(yè)已經(jīng)存在并發(fā)展了20年多年了，對(duì)于領(lǐng)域的技術(shù)工程化發(fā)展，是發(fā)揮了積極作用。但是，鑒于其商業(yè)模式上的局限，尚未見(jiàn)到突破性成長(zhǎng)的案例。另一類(lèi)是應(yīng)用層的企業(yè)，其核心商業(yè)模式是用合成生物技術(shù)開(kāi)發(fā)產(chǎn)品，這一類(lèi)商業(yè)模式比較清晰，投資者對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)與獲利的判斷較為直接。因此，比較容易獲得融資，成長(zhǎng)較快。當(dāng)然，正如前述，對(duì)于哪些產(chǎn)品真正是采用合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)的、其市場(chǎng)前景如何等方面的判斷，依然是一個(gè)見(jiàn)仁見(jiàn)智的問(wèn)題，我也難以做具體的評(píng)說(shuō)。但是，有兩個(gè)基本選擇創(chuàng)新企業(yè)標(biāo)的的核心判斷：首先，如果是以技術(shù)立本，必須是好技術(shù)，這又有兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，一是真正創(chuàng)新的技術(shù)且有專(zhuān)利壁壘；二是能夠開(kāi)發(fā)出“產(chǎn)品”（如原料、藥品等；即便提供服務(wù)，也要做到“產(chǎn)品化”）且產(chǎn)品有市場(chǎng)前景的技術(shù)。其次，如果以產(chǎn)品立本，那就應(yīng)該針對(duì)產(chǎn)品就事論事，不必甚至不應(yīng)該以“合成生物學(xué)”作為產(chǎn)品的標(biāo)簽。這幾年，我見(jiàn)到了一些比較專(zhuān)業(yè)的投資人，他們對(duì)技術(shù)、產(chǎn)品有比較深入的理解及相應(yīng)的投資經(jīng)驗(yàn)；并且對(duì)于各類(lèi)科學(xué)家創(chuàng)業(yè)者的優(yōu)缺點(diǎn)都比較了解，不僅幫助科學(xué)家在創(chuàng)業(yè)路上揚(yáng)長(zhǎng)避短，少走彎路，甚至具有與科學(xué)家共同創(chuàng)業(yè)的胸懷與能力。對(duì)于創(chuàng)業(yè)者來(lái)說(shuō)，遇到這樣的投資者就是遇到了創(chuàng)業(yè)的“貴人”。當(dāng)然，在投融資這個(gè)“江湖”里面，什么樣的人都有，科學(xué)家創(chuàng)業(yè)者對(duì)于潛在的投資者一定要做好“盡調(diào)”（這本來(lái)就是一個(gè)雙向認(rèn)識(shí)的過(guò)程），了解他真實(shí)的過(guò)去和現(xiàn)在，才能把握未來(lái)。如果發(fā)現(xiàn)既不懂技術(shù)、也不懂產(chǎn)品，只因聽(tīng)了合成生物學(xué)概念就想投資的人，一定要小心。
36氪：在合成生物學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，工藝放大和量產(chǎn)是很關(guān)鍵的一步，您怎么看待產(chǎn)品型企業(yè)遇到的工藝放大難題，有哪些建議么？
趙國(guó)屏：當(dāng)初，“生物工程”在分子生物學(xué)革命影響下興起，涌現(xiàn)了“基因工程”、“蛋白質(zhì)工程”、“酶工程”、“細(xì)胞工程”和“微生物工程”等五個(gè)子領(lǐng)域（之后，又發(fā)展出了 “代謝工程”）。今天，合成生物學(xué)向這些領(lǐng)域的滲透，就是要將當(dāng)年建筑在對(duì)“個(gè)性”自然系統(tǒng)加以“改造”和“優(yōu)化”基礎(chǔ)上的生物技術(shù)，上升到“共性”化“設(shè)計(jì)創(chuàng)制”和“可控適配”的工程化體系。由此，當(dāng)年抗生素、維生素的發(fā)酵過(guò)程，之所以工藝放大會(huì)比較麻煩，是因?yàn)槟繕?biāo)產(chǎn)物原本就是天然微生物的次生代謝產(chǎn)物，雖然在研發(fā)階段，對(duì)菌種做了改造，但這種改造基本不是完全理性的，更不可能是“正交”可控的。因此，在改造的過(guò)程中，必須顧及菌株整體的代謝生長(zhǎng)；改造之后，還需要優(yōu)化菌種的生長(zhǎng)環(huán)境（即發(fā)酵條件），而這些環(huán)境一旦發(fā)生大的變化，就可能需要進(jìn)一步優(yōu)化，這就是你提出的“工藝放大”問(wèn)題。然而“合成生物學(xué)”指導(dǎo)下的生物工程，采用“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”的迭代研發(fā)范式，創(chuàng)建特定結(jié)構(gòu)功能的工程化生命系統(tǒng)，包括代謝工程系統(tǒng)。因此，其工藝放大的絕大部分問(wèn)題，在研發(fā)階段，已經(jīng)基本解決了。具體到我們用釀酒酵母生產(chǎn)人參皂苷，如果在產(chǎn)量、產(chǎn)率上有問(wèn)題，都應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)室水平（細(xì)胞工廠(chǎng)），通過(guò)優(yōu)化，予以解決。因?yàn)榻湍讣?xì)胞工廠(chǎng)采用統(tǒng)一的釀酒酵母底盤(pán)，優(yōu)化了人參皂苷前體生產(chǎn)的途徑；而每一個(gè)細(xì)胞工廠(chǎng)，又僅產(chǎn)出一種皂苷單體，細(xì)胞的代謝通路都為該特定的皂苷單體加以?xún)?yōu)化，不僅工藝的“魯棒性”很強(qiáng)，而且其純化過(guò)程特別簡(jiǎn)單，很方便就可以獲得純度在99%以上的產(chǎn)品。
36氪：您和團(tuán)隊(duì)在天然化合物方面的研究比較深厚，包括剛提到的用釀酒酵母生產(chǎn)人參三七稀有皂苷，從研發(fā)到量產(chǎn)、再到實(shí)際應(yīng)用，中間有哪些需要突破的環(huán)節(jié)？
趙國(guó)屏：以四環(huán)三萜類(lèi)人參皂苷為例，從研發(fā)到量產(chǎn)，核心技術(shù)是找到合適的關(guān)鍵酶元件并與相應(yīng)的底盤(pán)代謝通路適配。這方面，我們積累了不少經(jīng)驗(yàn)，但依然面臨很多挑戰(zhàn)，需要繼續(xù)努力。第二步，就是如何利用量產(chǎn)的天然化合物開(kāi)發(fā)產(chǎn)品。天然化合物一般是研究藥物很好的先導(dǎo)化合物；但是，直接成藥的并不多。盡管天然化合物“成藥性”差是核心因素，但天然化合物含量低、難以分離純化，難以得到足夠的量，做進(jìn)一步的藥物研究和開(kāi)發(fā)，也是一個(gè)重要的原因。還是拿稀有人參皂苷CK舉例：從做藥的角度看，批量生產(chǎn)高純度的CK，只是萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步。經(jīng)過(guò)多年的研究，我們比較清晰地認(rèn)識(shí)了它在成藥性方面的多種特征，但是，要真正做成藥，還有許多環(huán)節(jié)需要跨越。人參的功效在歷史上已經(jīng)被反復(fù)驗(yàn)證過(guò)，但是，CK、Rh2、Rg3、Rg2、F1等稀有人參皂苷單體，不等于中藥人參，甚至不等于直接在人參藥材中提取的人參總皂苷！能否將這些稀有皂苷做成藥品，還需要明確其在治病或保健中的生物學(xué)功效及安全性，必需有從動(dòng)物模型到臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等方面的研究支持。當(dāng)然，因?yàn)橛辛丝梢粤慨a(chǎn)的、高品質(zhì)的天然化合物單體，其應(yīng)用可以開(kāi)辟一個(gè)新的天地。譬如說(shuō)打通中西醫(yī)、藥學(xué)的基礎(chǔ)研究：一方面如上所述為開(kāi)發(fā)天然化合物為基礎(chǔ)的新藥提供更多的選項(xiàng)；另一方面，為研究中藥機(jī)理，開(kāi)發(fā)“新中藥”提供創(chuàng)新而可行的研發(fā)思路。而且，這兩個(gè)方面還可以互相借鑒和交互協(xié)同發(fā)展。現(xiàn)在普遍強(qiáng)調(diào)中醫(yī)所宣稱(chēng)的“治未病”，實(shí)際上可類(lèi)比于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)代謝失調(diào)等亞健康狀態(tài)的“三級(jí)干預(yù)”（一級(jí)干預(yù)以宣教為主，二級(jí)干預(yù)以生活方式指導(dǎo)為主，三級(jí)干預(yù)以非藥物“調(diào)理措施”為主）。現(xiàn)行的保健品基本就是以中藥為基礎(chǔ)的“調(diào)理品”，但是，其機(jī)理不明，有效成分或者不清，或者難以達(dá)到改善人體狀態(tài)的功效。不同人參皂苷單體在降脂、降糖、降血壓等方面有不同的功效，以此為研究的手段或者“成藥原料”或許能夠大大提高保健品“精準(zhǔn)”的“安全有效性”。中藥（包括人參提取物）在化妝品中的應(yīng)用也有類(lèi)似問(wèn)題，也可以用同樣的理念指導(dǎo)下，創(chuàng)新研發(fā)思路。我們將積極為研究者提供所需的原料。
36氪：您帶領(lǐng)的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)在選品和管線(xiàn)開(kāi)發(fā)上，是怎樣的邏輯？
趙國(guó)屏：還是要回到上面講的初心，要發(fā)現(xiàn)真問(wèn)題、真解決問(wèn)題。團(tuán)隊(duì)周志華教授（科技部合成生物學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)的首席科學(xué)家）在天然皂苷的從頭合成技術(shù)上研究了十多年，用合成生物方法可以產(chǎn)出純度很高的CK、Rh2、Rg3、Rg2、Rg1、F1、Rh1、Re、NgR1和NgR2等10多種皂苷單體。我們最近孵化了一家創(chuàng)業(yè)公司“生合萬(wàn)物”「生合萬(wàn)物（蘇州）生物科技有限公司」，用合成生物學(xué)技術(shù)生產(chǎn)天然化合物。我們正在做兩類(lèi)轉(zhuǎn)化：一是向市場(chǎng)提供大量高品質(zhì)、價(jià)格合理的天然化合物單體；另一方面，希望與藥物、保健品、化妝品研發(fā)機(jī)構(gòu)的科學(xué)家或企業(yè)一起，深入研究人參皂苷單體及其他天然化合物的功能機(jī)制和成藥性，針對(duì)與人民健康的不同層次的需求，開(kāi)發(fā)不同類(lèi)別的新型高效產(chǎn)品。
03黑箱與白箱
36氪：如何看待AI和大數(shù)據(jù)技術(shù)在合成生物領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景？
趙國(guó)屏：AI和大數(shù)據(jù)，能幫人類(lèi)加速學(xué)習(xí)自然、抽象自然，最終支撐對(duì)生命體的理性設(shè)計(jì)。這話(huà)說(shuō)得容易，做起來(lái)難。這三句話(huà)，正對(duì)應(yīng)了首創(chuàng)“合成生物學(xué)”一詞的法國(guó)化學(xué)家Stéphane Leduc（1853-1939）在其《生命的機(jī)理》（The Mechanism of Life）一書(shū)中對(duì)生物學(xué)發(fā)展的預(yù)測(cè)：走一條從“描述”到“分析”再到“合成”的認(rèn)識(shí)之路。然而，一百多年過(guò)去，直到2020年，Alpha-Fold2的成功，才讓人類(lèi)對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)，從觀測(cè)晶體的三維“描述”躍上了基于一維序列的機(jī)器“分析”得到三維結(jié)構(gòu)的高度，至于反向根據(jù)對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)的要求來(lái)設(shè)計(jì)合成一維序列，還是要期待未來(lái)的突破。但是，對(duì)應(yīng)到天然化合物/藥用化合物的人工細(xì)胞工廠(chǎng)生產(chǎn)，強(qiáng)化催化元件的篩選與改造，進(jìn)而助力合成途徑的重構(gòu)與優(yōu)化是眼前最可以期待的。考慮到從蛋白一維序列到三維結(jié)構(gòu)層面已經(jīng)有大量“標(biāo)準(zhǔn)化”數(shù)據(jù)的積累，AI做起來(lái)也相對(duì)容易現(xiàn)實(shí)，對(duì)于復(fù)雜的細(xì)胞工廠(chǎng)代謝網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)控，AI所面臨挑戰(zhàn)的難度更是不可小覷。以大腸桿菌為例，世界上眾多生物實(shí)驗(yàn)室在上百年間，做了非常多的生理、生化和遺傳實(shí)驗(yàn)，積累了海量數(shù)據(jù)，但是各項(xiàng)研究目標(biāo)不一樣，數(shù)據(jù)產(chǎn)生的方法、實(shí)驗(yàn)條件也不盡相同，要把這些數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)注到能夠供機(jī)器學(xué)習(xí)的地步，幾乎是一個(gè)不可完成的任務(wù)。我們?cè)谇懊嬉呀?jīng)提到了定量合成生物學(xué)的新研究領(lǐng)域，它綜合工程化構(gòu)建和高通量測(cè)試的合成生物學(xué)平臺(tái)以及定量生物學(xué)系統(tǒng)表征數(shù)理建模的研究范式，為實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)提供了契機(jī)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是由機(jī)器來(lái)做試驗(yàn)，采用標(biāo)準(zhǔn)化的構(gòu)建與實(shí)驗(yàn)程序，自動(dòng)化地產(chǎn)出海量的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，再交由AI學(xué)習(xí)，從中挖掘生物學(xué)規(guī)律，那就是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的“黑箱模型”。而在高質(zhì)量實(shí)驗(yàn)觀測(cè)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，對(duì)生物系統(tǒng)定量表征、數(shù)理建模并實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，那就是知識(shí)驅(qū)動(dòng)的“白箱模型”。兩者相互協(xié)同印證，不僅可為解析生命功能涌現(xiàn)規(guī)律開(kāi)辟一個(gè)新的研究領(lǐng)域，而且有可能真正提升設(shè)計(jì)生命系統(tǒng)的能力。那時(shí)，助力設(shè)計(jì)自然界不存在的代謝通路，構(gòu)建合成非天然化合物的人工細(xì)胞工廠(chǎng)或生物分子機(jī)器將成為常規(guī)！
36氪：用機(jī)器操作實(shí)驗(yàn)、產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)集，要用到自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)，現(xiàn)在這一塊國(guó)內(nèi)應(yīng)用得如何？
趙國(guó)屏：目前，雖然國(guó)內(nèi)尚無(wú)這樣全面的自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)平臺(tái)系統(tǒng)。但是，將其局部環(huán)節(jié)做成高通量、自動(dòng)化的平臺(tái)已有很好的案例，例如江南大學(xué)的表型篩選平臺(tái)就做得很好。對(duì)于一般的初創(chuàng)公司或?qū)嶒?yàn)室來(lái)說(shuō)，基本上也沒(méi)必要從設(shè)計(jì)到構(gòu)建到測(cè)試等各環(huán)節(jié)全部自動(dòng)化，對(duì)沒(méi)有高通量、標(biāo)準(zhǔn)化需求的環(huán)節(jié)，手動(dòng)操作是可以滿(mǎn)足需求的。最近，位于中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的合成生物學(xué)基礎(chǔ)設(shè)施即將建成，它將為我們提供成套針對(duì)各種研究需求并具有中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物鑄造廠(chǎng)（bio-foundry）流水線(xiàn)，是典型的機(jī)器開(kāi)展自動(dòng)化研究的工程平臺(tái)。
36氪：接下來(lái)的3-5年間，您認(rèn)為有哪些技術(shù)上的突破，會(huì)推動(dòng)合成生物學(xué)的跨越式發(fā)展？
趙國(guó)屏：前述“黑箱”與“白箱”結(jié)合的研究策略，直接開(kāi)辟了定量合成生物學(xué)的研究方向。由此帶來(lái)的極其重要的技術(shù)突破，就是真正實(shí)現(xiàn)生命系統(tǒng)的理性設(shè)計(jì)。其中，最先可以期待的突破，應(yīng)該是在元件（特別是酶）的理性設(shè)計(jì)；再延伸一下，或許能跳過(guò)途徑，直接預(yù)測(cè)產(chǎn)物。第二階段，是希望能實(shí)現(xiàn)非天然途徑（及其相關(guān)的非天然元件）的理性設(shè)計(jì)。基因編輯技術(shù)，近年來(lái)雖然實(shí)現(xiàn)了重要突破，但是，其可使用范圍還需要擴(kuò)大，編輯的便利程度、效率、特別是精準(zhǔn)性都有待提高。底盤(pán)系統(tǒng)也需要改進(jìn)，一方面要把微生物底盤(pán)與理性設(shè)計(jì)的元件及線(xiàn)路匹配得更好；另一方面必須開(kāi)發(fā)一些新的非微生物底盤(pán)，以適應(yīng)更復(fù)雜天然化合物生產(chǎn)的需要。前幾年我們開(kāi)發(fā)了植物底盤(pán)，以提高植物天然化合物途徑研究與人工生產(chǎn)，今后，有必要嘗試動(dòng)物底盤(pán)細(xì)胞的研發(fā)。
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