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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性二氫異喹啉酮（c-DHIQO）骨架是天然產(chǎn)物、藥物發(fā)現(xiàn)和手性催化劑衍生化中具有價值的結(jié)構單元。因此，對于此類骨架的高效不對稱合成一直是有機合成中長期研究的課題。其中，過渡金屬催化苯甲酰胺與簡單烯烴的對映選擇性C-H環(huán)化反應是合成c-DHIQO的一種有效的方法。特別是，與手性環(huán)戊二烯基配位的高價第9族金屬催化劑（CpxMIII），在這種不對稱氧化環(huán)化中顯示出巨大的潛力（Figure 1A）。2012年，Rovis（Science 2012,338, 500.）和Cramer（Science. 2012,338, 504.）團隊分別報道了生物素化金屬酶銠配合物與甘露醇-CpxRh配合物催化的策略，合成了c-DHIQO。2017年，Waldmann與Antonchick團隊（Angew. Chem. Int. Ed. 2017,56, 2429.）報道了一種手性哌啶基稠合CpxRh-催化苯甲酰胺與苯乙烯/環(huán)狀烯烴的對映選擇性C-H環(huán)化反應。隨后，Perekalin（Angew. Chem. Int. Ed. 2018,57, 7714.）和汪君（Angew. Chem. Int. Ed. 2020,59, 22436; Angew. Chem. Int. Ed. 2022,61, e202201522）團隊進一步開發(fā)了幾種新型手性CpxRh配合物，實現(xiàn)了降冰片烯衍生物和醌的不對稱C-H環(huán)化反應。雖然CpxRh催化可以顯著簡化合成c-DHIQO的過程，但這些方法僅限于使用昂貴的銠催化劑，并且需多步反應來制備手性Cpx配體。此外，烯烴的范圍僅限于存在電性差異和/或?qū)ΨQ的環(huán)狀烯烴，如丙烯酸酯、苯乙烯、醌和降冰片烯衍生物。2019年，Cramer課題組（J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 5675.）首次利用Cpx-Co(III)實現(xiàn)了苯乙烯/脂肪族烯烴的環(huán)化反應，合成了c-DHIQO，但Cpx-Co(III)催化劑是由1,1'-雙2,2'-萘酚（BINOL）經(jīng)13步制備的。因此，開發(fā)一種高效且可持續(xù)的烯烴不對稱C-H官能團化反應，仍有待進一步探索。

近年來，隨著電化學的蓬勃發(fā)展，將電化學與廉價金屬催化的碳氫鍵活化相結(jié)合，受到了廣泛關注。2018年，雷愛文課題組（Nat. Commun. 2018, 9, 798.）在不同電解條件下，實現(xiàn)了鈷催化烯烴的電氧化C-H環(huán)化反應，合成了一系列二氫異喹啉酮（Figure 1B）。然而，由于缺乏手性配體以及電解質(zhì)在對映選擇性決定過渡態(tài)的不利影響，將電化學應用于廉價金屬催化的不對稱碳氫鍵活化尚未被報道。

在之前的研究中，作者發(fā)展了新型的Co(II)/Salox催化體系，成功實現(xiàn)了不對稱碳氫鍵活化/插炔（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202892）、不對稱碳氫鍵活化/脫氫氧化和胺化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210106）構建磷中心手性，以及不對稱碳氫鍵活化同時構建C-C和C-N雙軸手性分子（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208912）。作者設想，如果對Salox配體進行合理的修飾，可形成獨特的手性腔（chiral cavity），能夠?qū)蛳N進行高度區(qū)域和對映選擇性的反應（Figure 1C）。近日，浙江大學史炳鋒課題組報道了首例電氧化鈷催化苯甲酰胺衍生物與烯烴的對映和區(qū)域選擇性C-H/N-H環(huán)化反應，合成了一系列手性二氫異喹啉酮衍生物（Figure 1D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯甲酰胺衍生物1a與苯乙烯2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Figure 2）。篩選結(jié)果表明，當以Co(OAc)2?4H2O（10 mol%）作為催化劑，NaOPiv?H2O（2.0 eq.）作為添加劑，tBu-Salox（L1-7）（12 mol%）作為配體，1a先在TFE溶劑中室溫反應6 h后，再于簡單的非分隔電解槽中繼續(xù)與苯乙烯2a反應36 h，可以80%的收率得到產(chǎn)物3aa，ee為96%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對苯乙烯底物2的范圍進行了擴展（Figure 3A）。研究表明，具有不同電性取代的苯乙烯底物，均可與1a順利反應，獲得相應的產(chǎn)物3ab-3ag，收率為52-82%，ee為86-98.5%。具有共軛結(jié)構的苯乙烯，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物3ah-3ai，收率為62-79%，ee為97-98.5%。然而，當使用更具挑戰(zhàn)性的α-烯烴（1-己烯，2j）時，反應的對映和區(qū)域選擇性均有所降低，獲得兩種不可分離的區(qū)域異構體3aj和3aj'（Figure 3B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進一步解決α-烯烴的對映和區(qū)域選擇性問題，作者對反應條件進行了優(yōu)化（Figure 4）。當將配體改為tBu-Salox（L1-7）與3,4,5-三氯吡啶（L2-7）的雙重配體，溶劑改為TFE與DCE的混合溶劑時，可獲得98%收率的產(chǎn)物3aj，ee為94%，rr為95:5。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對底物范圍進行了進一步的擴展（Figure 5）。首先，當苯甲酰胺衍生物1中的R為對位的不同電性取代基時，均可與2j順利反應，獲得相應的產(chǎn)物3bj-3jj，收率為39->99%，ee為91-96%，rr為89:11-97:3。空間位阻較大的苯甲酰胺衍生物1k和噻吩-2-甲酰胺衍生物1l，也是合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物3kj-3lj，收率為64-72%，ee為92-96%，rr為68:32-82:18（Figure 5A）。其次，一系列不同取代的α-烯烴衍生物，也均與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3ak-3aw，收率為59->99%，ee為80-99%，rr為91:9-97:3（Figure 5B）。其中，1a可與二烯丙基二甲基硅烷2s進行雙重不對稱環(huán)化反應，可以74%的收率得到含有兩個手性中心的C2-對稱產(chǎn)物3aas，ee為99%。值得注意的是，該策略還可用于手性配體(S)-BINOL、液晶單體、寶丹酮和二茂鐵衍生物的后期衍生化，如3at-3aw。此外，環(huán)狀烯烴，如環(huán)戊烯2x和cis-環(huán)辛烯2y，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物3ax-3ay，收率為82-96%，ee為94->99%（Figure 5C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者通過CV實驗，進一步闡明Salox配體L1-7和吡啶配體L2-7的作用（Figure 6）。研究表明，L1-7與鈷配合物的配位可能阻止電解下Salox配體的氧化分解（Figure 6A）。同時，L2-7對區(qū)域選擇性的影響應該發(fā)生在環(huán)金屬化之后（Figure 6B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對反應機理進行了研究（Figure 7）。首先，作者合成了幾種環(huán)鈷中間體(RC)-Co-1、(RC)-Co-2-TCPy與(SC)-Co-1（Figure 7A）。其次，(RC)-Co-1可與苯乙烯2a反應，可以25%的收率與96% ee得到產(chǎn)物3aa，表明了(RC)-Co-1參與了催化循環(huán)（Figure 7B）。同時，由于缺乏次級相互作用，(RC)-Co-1與2j的反應，僅獲得中等對映選擇性和較差區(qū)域選擇性的產(chǎn)物3aj。相反，(RC)-Co-2-TCPy與2j的反應，具有優(yōu)異的對映選擇性（94%ee）和區(qū)域選擇性（96:4 rr）。此外，當在(RC)-Co-1與2j的反應體系中加入L2-7后，產(chǎn)物3aj的對映選擇性和區(qū)域選擇性重新出現(xiàn)。這些結(jié)果表明，L1-7和L2-7的組合有助于提高對映選擇性和區(qū)域選擇性。基于機理研究，作者還提出了一種可行的立體控制模式（Figure 7C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

浙江大學史炳鋒課題組基于機理的配體設計策略，首次實現(xiàn)了Co(II)- 電催化烯烴的對映和區(qū)域選擇性C-H/N-H環(huán)化反應。同時，通過相關的實驗研究，進一步證明了反應機理和立體控制策略。此外，通過對反應機理的理解，可促進配體設計，從而在廉價金屬催化的電化學不對稱C-H官能團化反應中開發(fā)出更高效的手性配體。

文獻詳情：

Qi-Jun Yao, Fan-Rui Huang, Jia-Hao Chen, Ming-Yu Zhong, Bing-feng Shi*. Enantio- and Regioselective Electrooxidative Cobalt-Catalyzed C?H/N–H Annulation with Alkenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023