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圖1. Ar-CF3電化學脫氟氫化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

二氟甲基具有獨特的物理化學性質,是藥物和農用化學品設計中最受關注的官能團之一。例如，CF2H可作為親脂性氫鍵供體被引入藥物或生物活性分子中，用于改善脂溶性及代謝穩定性等(圖2A)。直接二氟甲基化反應是向分子中引入CF2H的有效手段，然而這種類型的反應一般受限于狹窄的底物適用范圍以及昂貴的二氟甲基化試劑。由傳統的惰性CF3出發通過脫氟加氫獲得含CF2H化合物具有一定的合成和戰略優勢，因此近年來受到了人們的廣泛關注(圖2B)。此前，Perichon、Savéant以及Bordeau等人先后開發了一種通過單電子還原來實現CF3脫氟官能團化的策略，該反應通過SET誘導C-F鍵斷裂完成脫氟。然而，隨著CF3的逐步脫氟，C-F鍵鍵能依次降低，這將導致難以控制脫氟反應停留在選擇性生成CF2H產物這一步。隨后，Prakash課題組報道了在酸性條件下使用過量的鎂作為還原劑對易還原的雙(CF3)芳烴進行加氫脫氟。這種脫氟/質子化(ET/PT，圖2C）策略中的還原劑必須優先還原ArCF3并避免直接質子還原，因此在很大程度上限制了ArCF3的底物范圍。Jui、Gouverneur和尚睿等課題組先后實現了官能團兼容性更好的脫氟反應，他們使用光催化策略，由激發態光敏劑引發SET，然后進行氫原子轉移(HAT, 圖2C)。此類型的反應具有良好的加氫脫氟效率和選擇性，但由于還原電勢窗口由光催化劑/氫原子供體來決定，對于每個特定的ArCF3底物需要使用適當的光催化劑/氫原子供體體系。因此，如何實現高底物適用范圍的ArCF3催化脫氟氫化反應依然是一個亟待解決的難題。

電化學反應具有安全可調節的電勢范圍，可以輕松獲得傳統化學還原劑和激發態光催化劑范圍之外的還原電勢，因此是實現深度還原(<-2.0 V vs Fc/Fc+)的理想工具。隨著逐步脫氟，每個中間體的還原電位變得更負(圖2D)，因此僅通過控制施加還原電位，即可區分中間體，更容易避免過度脫氟。

圖2. 研究背景與反應設計（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

開發電還原反應的首要挑戰是適應所需的深度還原電位，同時避免過度還原以及競爭性質子還原。作者首先以電中性Ar-CF3底物1a (Ered(onset) = -2.8 V vs Fc/Fc+)為模板底物。采用具有還原穩定性電解質體系的隔膜式電解池 (MeCN，Ewindow = -3.4 - +2.7 Vvs. Fc/Fc+, Et4NPF6)。經過詳細的反應條件優化(圖3），單加氫脫氟產物1b與雙加氫脫氟產物1c的選擇性達到25:1，并獲得了76%產率的ArCF2H產物1b。向陰極反應槽中加入氟離子捕獲劑TMSCl可提高產率和選擇性。陽極槽中加入的Bu4NBr可用作有機還原劑，代替了此前類似反應中使用的犧牲金屬陽極，同時由于其氧化產物為Br3-陰離子，不會遷移至陰極槽導致法拉第效率下降。對照實驗表明，Bu4NCl也適用于此反應，但選擇性較低。Ni作為陰極比Pt或石墨具有更高的產率和反應選擇性。溶劑和支持電解質的篩選結果表明MeCN和Et4NPF6為該體系下的最優選擇。

圖3. 反應條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在優化后的標準反應條件下，作者考察了該體系對一系列不同電性ArCF3底物的適應性(圖4A)，同時將反應產率和選擇性與文獻中的報道值進行對比。首先，電中性底物1a-4a在標準反應條件下能良好地兼容，并以良好到優異的收率得到目標ArCF2產物1b-4b，與文獻報道的產率值相當。對于缺電子底物5a，反應可以順利完成，并以58%的產率得到5b，同時未觀察到酯的還原。值得注意的是，該電化學條件還可以兼容還原電勢更高的富電子底物6a-8a，包括2,4,6-三甲氧基-三氟甲苯8a，而目前文獻中報道的方法均不能實現此類底物的還原脫氟。循環伏安實驗表明，6a和8a的還原電勢分別比1a高160 mV和500 mV

在此基礎上，作者繼續探索了更為復雜的商品化和功能化ArCF3底物的適用范圍。富電子底物，包括苯胺衍生物(10-12a)、醚(13-14a)以及烷基衍生物(15-21a)均能以良好的收率和選擇性得到目標產物。對于更多含缺電子芳環的底物(22-25a)，也均能以中等至良好的產率完成該轉化，包括高度缺電子的雙酯化合物25a。作者還考察了更復雜的藥物分子(26-33a)的反應性，在標準反應條件下，這些底物均可被兼容，并以中等的產率得到二氟甲基產物，證明了該方法具有優異的官能團兼容性以及應用潛力。最后，作者通過Hammett分析揭示了該反應的效率與底物上取代基電性的相關性，證明了這種深度電還原策略是目前底物適用范圍最廣的脫氟加氫反應(圖4B)。

圖4. 反應底物拓展與Hammett分析（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入了解該脫氟加氫反應的機理，作者進行了一系列控制實驗(圖5A)。首先，作者將分子外或分子內烯烴片段引入反應體系，均未觀察到ArCF2·加成到雙鍵上的的預期產物。這表明原位單電子還原脫氟得到的ArCF2·會快速發生二次還原(即ECEC機制)得到ArCF2–，這一點不同于光催化反應中的HAT過程。由于反應溶液為無水體系，作者期望探究該轉化中的質子來源。通過在無水D3-MeCN中進行該反應，1a可順利轉化為D1-1b。盡管作者未直接測定ArCF2H和MeCN的pKa，但該結果也證明了ArCF2-的堿性足以使MeCN發生去質子化。

圖5. 機理實驗與雙脫氟加氫反應拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者在上述單脫氟加氫的研究基礎上，繼續探究了ArCF3的直接雙脫氟加氫反應(圖5B)。實驗結果表明通過降低底物濃度、增加電流密度以及提高電解電量，1a能以良好的產率和選擇性獲得雙脫氟加氫產物1c。進一步的底物范圍考察表明，該反應對于大多數底物均能以中等至良好的收率獲得ArCFH2產物，包括電中性(2a, 4a, 34a)、富電子(6a, 13a)和缺電子底物(1a, 5a)。衍生自西那卡塞(30a)、D-葡萄糖(32a)和三氟丙嗪(33a)的復雜底物均可被該體系兼容，并以中等收率得到單氟甲基化產物。

總結

Alastair Lennox課題組開發了一種ArCF3底物的可控加氫脫氟反應。通過在深度還原電位下在鎳陰極上進行電化學還原，實現了良好的反應性和選擇性。該反應可用于制備廣泛的ArCF2H化合物，包括藥物和生物活性小分子。此外，該策略還被擴展到雙脫氟加氫反應，用于合成ArCFH2化合物。這種由惰性CF3出發快速構建其它含氟甲基的策略在氟化學以及藥物化學等領域有著潛在的應用，同時為多氟烷基化合物的可控脫氟官能團化反應開拓了新的思路。

文獻詳情：

John R. Box, Mickael E. Avanthay, Darren L. Poole, Alastair Lennox*. Electronically Ambivalent Hydrodefluorination of Aryl-CF3 groups enabled by Electrochemical Deep-Reduction on a Ni Cathode. Angew. Chem. Int. Ed. 2023