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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

α-羥基羧酸（α-HCAs）在食品、化妝品、紡織品、日用化學(xué)品和聚合物工業(yè)中有著廣泛的應(yīng)用。同時，α-HCAs還廣泛存在于各種藥物和生物活性分子中。然而，目前合成這些分子的方法很難滿足市場需求。傳統(tǒng)上合成α-羥基羧酸的方法存在反應(yīng)步驟繁瑣、條件苛刻、后處理繁瑣、底物范圍窄等弊端，并且需使用預(yù)官能團化的底物、化學(xué)計量氧化還原試劑、有毒的試劑等（Figure 1A）。因此，開發(fā)一種原子經(jīng)濟和可持續(xù)的合成α-羥基羧酸的方法，具有重要的意義。最近，涂濤團隊（ACS Catal. 2021, 11, 12833.）與Maji團隊（ACS Catal. 2022, 12, 3995.）分別使用銥和錳催化劑，通過氫氧化物介導(dǎo)的鄰二醇的重構(gòu)，合成了α-羥基羧酸（Figure 1B）。雖然該策略對環(huán)境友好，但仍需使用氧化還原試劑，并且需從頭多步合成的鄰二醇。近日，印度加爾各答科學(xué)教育與研究所Biplab Maji課題組報道了一種錳催化乙二醇與伯醇的無受體脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，直接合成了一系列具有價值的α-羥基羧酸衍生物（Figure 1C）。同時，該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣泛等特點。并且，該策略還可用于次級代謝產(chǎn)物、α-氨基酸、α-硫代羧酸以及幾種藥物和生物活性分子的合成。此外，作者還提出了一種假設(shè)的機理（Figure 1D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以乙二醇1與正丁醇2a作為模型底物，進行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Mn-III作為催化劑，KOH作為堿，氬氣保護下在tBuOH溶劑中140 oC反應(yīng)8 h，可以99%的收率得到α-羥基羧酸產(chǎn)物3。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2）。首先，具有不同鏈長度的伯醇，均可與乙二醇順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-8，收率為57-97%。具有苯基和噻吩基取代的脂肪族伯醇，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9和10，收率為50-70%。一系列支鏈脂肪族伯醇，如異丁醇、二氫香茅醇、香茅醇和衍生自新洋茉莉醛的醇，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物11-14，收率為55-84%。環(huán)狀伯醇，如環(huán)己基和環(huán)丙基甲醇，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物15和16，收率為84-90%。其次，苯甲醇及其衍生物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物18-22，收率為50-99%。此外，各種長鏈脂肪族酸衍生的醇，如肉豆蔻醇、鯨蠟醇和油醇，均可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物23-25，收率為56-76%。值得注意的是，在這些氫氣釋放的條件下，香茅醇（13）和油醇（25）中的不飽和雙鍵不受干擾，沒有得到氫化副產(chǎn)物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Figure 3）。首先，以甲醇作為C1源和乙二醇作為C2源，在上述條件下，可合成乳酸26（LA），收率高達99%，TON高達12125（Table 2）。其次，克級規(guī)模實驗，可以72%的收率得到α-羥基羧酸產(chǎn)物9。9經(jīng)進一步的酯化以及羥基的保護，可以80%的收率得到化合物28。28在堿性條件下進行反應(yīng)，分別獲得相應(yīng)的α-氨基酸、α-硫代羧酸、半胱氨酸衍生物29-31，收率為75-94%。依那普利（33，Enalapril）是一種用于治療高血壓、心血管和腎臟疾病的ACE抑制劑，以9為初始底物，僅需四步反應(yīng)即可合成，總收率為60%。賴諾普利（35，Lisinopril）衍生物是另一種ACE抑制劑，以9為初始底物，僅需三步反應(yīng)即可合成，總收率為52%（Figure 3A）。此外，以乙二醇為初始底物，經(jīng)三步反應(yīng)，可獲得合成迷迭香酸（38，Rosmarinic acid）的關(guān)鍵前體37，總收率為59%（Figure 3B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 4A）。Mn-III經(jīng)KOtBu處理后，形成配合物Mn-IIIa。Mn-IIIa可介導(dǎo)乙二醇和伯醇的脫氫，生成Mn-IIIc。Mn-IIIc很容易轉(zhuǎn)化為Mn-IIIb，并再生活性的Mn-IIIa。為了進一步驗證上述的機理，作者進行了相關(guān)的實驗研究。首先，氘代實驗表明，快速（脫）氫化平衡以及在這些條件下堿介導(dǎo)的酮-烯醇互變異構(gòu)，導(dǎo)致氫氘交換（Figure 4B）。其次，通過相關(guān)可能中間體（40和41）的對照實驗表明，反應(yīng)涉及氫氧化物介導(dǎo)的Cannizzaro反應(yīng)的過程（Figure 4C）。此外，在1與2的標準反應(yīng)體系中，GC分析表明，析出的氫氣不含伴隨的CO或CO2，所有這些實驗進一步探討了反應(yīng)的序列（Figure 4D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

印度加爾各答科學(xué)教育與研究所Biplab Maji課題組報道了一種錳催化乙二醇與伯醇的無受體脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，可直接合成一系列有價值的α-羥基羧酸衍生物。該策略是高效、清潔和環(huán)境友好的，因為它利用可再生原料、乙二醇和伯醇作為底物，地球上豐富的金屬配合物作為催化劑，副產(chǎn)物僅有水和氫氣。其次，通過該策略還可合成乳酸，TON高達12125。此外，該策略還可應(yīng)用于合成α-氨基酸、α-硫代羧酸以及多種藥物和生物活性分子。

文獻詳情：

Satyadeep Waiba, Kakoli Maji, Mamata Maiti, Biplab Maji*. Sustainable Synthesis of α-Hydroxycarboxylic Acids by Manganese Catalyzed Acceptorless Dehydrogenative Coupling of Ethylene Glycol and Primary Alcohols. Angew. Chem. Int. Ed. 2023