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（圖片來源：Chem）

碳-碳鍵的構建在有機化學中是非常重要的。因此，開發新的碳-碳鍵形成策略受到了有機化學家們的廣泛關注。烯烴是化學工業中最容易獲得且最豐富的起始原料，因此在有機合成化學中許多合成策略均是利用烯烴作為底物，如丙烯腈的二聚合成己二腈、烯烴的復分解反應等。烯烴的偶聯反應是另一類有用的合成轉化，其可以有效實現兩類不同烯烴的連接（Figure 1A）。在過渡金屬催化的氧化偶聯反應中，丙烯酸酯通常作為偶聯配偶體來實現轉化，以良好的E/Z選擇性實現1,3-二烯產物的合成。而在烯烴的還原偶聯反應中，烯烴底物中的不飽和位點可以連接在一起形成完全飽和的碳骨架（Figure 1B）。基于偶聯反應中的linchpin策略，最近，新加坡國立大學盧一新團隊使用草酸作為一種無痕linchpin，利用雙光催化劑體系實現了兩種簡單烯烴的還原偶聯，直接構建了新的碳-碳鍵。此反應采取一鍋兩步的策略，通過氫-羧基化和脫羧加成反應實現了一系列具有潛在生物活性分子的構建，具有重要的應用價值。

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作者首先使用N-苯基丙烯酰胺1a作為模板底物進行氫-羧基化反應探索（Figure 2A），當使用草酸(1.1 equiv), TMG (1.1 equiv), 4DPAIPN (2 mol%)，DMF作溶劑，藍光照射下，室溫下反應12小時可以以57%的分離產率得到產物2a（Figure 2A, entry 1）。隨后，作者對脫羧偶聯反應進行了探索，當使用2a (1.0 equiv), 3a (3.0 equiv), TMG (1.1 equiv), Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6 (2 mol%)，DMF作溶劑，藍光照射下，100 oC反應48小時可以以84%的分離產率得到產物4a（Figure 2B, entry 7）。且產物4a的結構也通過單晶衍射得到驗證。接下來，作者將兩步反應合在一鍋中進行。當氫-羧基化反應完成后，作者直接在體系中加入光催化劑Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6和烯烴3a，并將體系加熱至100 oC反應，可以以62%的產率得到目標偶聯產物4a（Figure 2C）。值得注意的是，將兩步反應合并到一鍋中進行時反應更加高效，其整體效率比兩鍋進行的反應效率要高。

（圖片來源：Chem）

在得到了最優反應條件后，作者對此轉化的底物范圍進行了探索（Figure 3）。首先，作者對不同烯烴的兼容性進行考察。當苯環上存在鹵素（4b-4d）、三氟甲基（4e）、甲氧基（4f）、甲基（4g）以及吡啶環上的甲基（4i）、鹵素（4j, 4k）均可兼容，以45-70%的產率得到相應的產物4b-4k。此外，當將吡啶基換成其它基團，如吡嗪（4l，42%）、酰胺（4m，50%）、酯（4n，41%）、酮（4o，36%）等也均可兼容。當使用脫氫丙氨酸時，可以以66%的產率得到非天然氨基酸衍生物4p。此外，保護基Boc還可以換成Phth，以40%的產率得到4q。此體系對于電中性的烯烴（4r-4t）以及偕二氟烯烴（4u）亦可兼容，但是產率相對較低（16-26%）。

隨后，作者對α,β-不飽和酰胺的底物范圍進行探索。實驗結果表明不同取代的α,β-不飽和酰胺（4v-4al）、α,β-不飽和腈（4am, 4an）、α,β-不飽和酯（4ao）均可順利實現轉化，以33-59%的產率實現產物4v-4ao的合成。其中鹵素、三氟甲基、氰基、酯基、甲基、炔基等一系列官能團均可兼容。接下來，作者利用此策略實現了一系列丙烯酰胺的自偶聯。值得注意的是，自偶聯過程在室溫下就可以進行，以42-58%的產率實現4ap-4at的合成。

（圖片來源：Chem）

芳基吡啶骨架廣泛存在于生物活性分子和已批準的藥物中，如pheniramine和chlorphenamine。為了證明此烯烴交叉偶聯策略的合成價值，作者利用合成出的產物進行了生物活性分子的合成（Figure 4）。首先，利用產物4c，通過Boc保護（5，85%）、轉胺化（6，87%）、LiAlH4還原（7，72%）三步即可實現寄生蟲氯喹抗性轉運體抑制劑（PfCRT）7的合成（Figure 4A）。此外，利用4a則可以通過Boc保護（8，89%）、轉胺化（9，58%）、Hofmann重排（10，84%）等過程實現組胺H2受體激動劑BU-E 43 11的形式合成（Figure 4B）。

（圖片來源：Chem）

為了深入理解反應機理，作者進行了控制實驗。首先，Stern-Volmer熒光淬滅實驗表明雙光催化劑體系分別在不同階段促進反應，對整體轉化至關重要（Figure 5A）。隨后，作者進行了自由基捕獲實驗。在加成反應中，作者通過NMR和HRMS觀察到了TEMPO捕獲產物2a-TEMPO（6%）（Figure 5B）。由此表明在加成過程中包含自由基中間體。當在脫羧偶聯反應中加入TEMPO后，反應被完全抑制，但是作者并沒有觀察到TEMPO加合物，可能由于其在高溫下不太穩定（Figure 5C）。此外，氘代實驗表明此轉化中的兩步反應均按照Giese-類型的加成途徑進行的。

接下來，作者對自偶聯反應的機理進行了探索（Figure 5D）。當使用1ap作為底物在反應中加入1當量TEMPO后，自偶聯反應被完全抑制。此外，當使用氘代草酸作為試劑時，觀察到了在酰胺α-位氘代的二酰胺產物。由于CO2.-(E1/2(CO2/CO2.-) = -2.2 V vs. SCE)可以實現丙烯酰胺1ap(Ep/2 = -1.64 V vs. SCE)的還原，而光催化劑(E1/2(4DPAIPN/4DPAIPN-) = -1.52 V vs. SCE)是不足以作為還原試劑的，因此自偶聯過程可能是通過自由基加成路徑發生的。此外，丙烯酰胺衍生的兩種瞬態自由基陰離子物種之間的離子排斥作用也使自由基-自由基偶聯過程不太可能發生。

基于上述控制實驗，作者提出了此轉化可能的反應機理（Figure 5E）。在氫-羧基化過程中，草酸首先被光激發的4DPAIPN氧化形成二氧化碳自由基負離子，其可以與丙烯酰胺1a加成形成中間體I。隨后，中間體I通過還原和質子化過程得到氫-羧基化中間體2a，其可以經歷脫羧偶聯反應。接下來，在加入Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6和偶聯配偶體3a后，發生脫羧偶聯反應。羧酸鹽2a’被激發態的光催化劑Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6氧化，隨后經歷脫羧形成活化的一級自由基中間體II。其可以被烯烴3a捕獲并通過還原和質子化過程得到偶聯產物4a。

（圖片來源：Chem）

總結

新加坡國立大學盧一新團隊使用草酸作為一種無痕linchpin，利用雙光催化劑反應體系實現了兩種簡單烯烴的還原偶聯，直接構建了新的碳-碳鍵。此反應采取一鍋兩步的策略，通過氫-羧基化和脫羧加成反應實現了一系列具有潛在生物活性分子的構建，具有重要的應用價值。此反應的發展為活性CO2自由基陰離子中間體在精細化學品合成中的廣泛應用鋪平了道路。

文獻詳情：

Zugen Wu, Mingyue Wu, Kun Zhu, Jie Wu*, Yixin Lu*，Photocatalytic coupling of electron-deficient alkenes using oxalic acid as a traceless linchpin. Chem, 2023