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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Taxol（1，也稱為紫杉醇，Scheme 1）是天然產(chǎn)物藥物開發(fā)史上最成功的例子之一。化合物1被廣泛用作治療乳腺癌、卵巢癌和肺癌的有效化療劑。化合物1的強(qiáng)大抗癌活性是由其獨(dú)特的碳骨架上的多個(gè)極性官能團(tuán)所賦予的。化合物1屬于紫杉烷萜類大家族。1971年，1的復(fù)雜結(jié)構(gòu)被完全闡明（J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325.）。50多年來，它一直是合成化學(xué)家中最受歡迎的目標(biāo)分子之一。6/8/6元碳骨架（ABC-環(huán)）被氧雜環(huán)丁烷環(huán)（D-環(huán)）稠合，并附加有β-氨基酸側(cè)鏈（C13）、一個(gè)苯甲酰基（C2）和兩個(gè)乙酰基（C4和C10）。20個(gè)碳原子中的核心6/8/6-三環(huán)中包含三個(gè)sp²-碳原子（C9、C11和C12）和17個(gè)sp³-碳原子，并包含兩個(gè)四元碳原子（C8和C15）和七個(gè)氧取代的手性中心（C1、C2、C4、C5、C7、C10和C13）。因此，此類骨架的構(gòu)建極具難度。自從1994年，Holton和Nicolaou團(tuán)隊(duì)分別對(duì)1進(jìn)行了全合成以后，國內(nèi)外化學(xué)家隨后對(duì)其進(jìn)行了八次全合成和三次形式合成，值得一提的是，國內(nèi)的李闖創(chuàng)教授也曾在JACS上報(bào)道過Taxol的精彩全合成。近日，東京大學(xué)Masayuki Inoue課題組報(bào)道了一種紫杉醇（Taxol）的全合成路線設(shè)計(jì)。

2019年，Inoue課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12159.）實(shí)現(xiàn)了2的全合成（Scheme 1）。其中，關(guān)鍵的自由基反應(yīng)使5-α的中心八元B-環(huán)環(huán)化、脫碳分子間偶聯(lián)將C-環(huán)7與A-環(huán)9相連、6的分子內(nèi)頻哪醇偶聯(lián)可使5-α的B-環(huán)環(huán)化。在確保A-環(huán)和C-環(huán)的官能團(tuán)操作后，可將5-α轉(zhuǎn)化為4。最終，以10為初始底物，經(jīng)26步反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了2的全合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊12的合成。以2,2-二甲基環(huán)己烷-1,3-二酮（10）為初始底物，經(jīng)八步反應(yīng)，可合成羧酸8，總收率為21%，ee為96%。然后，作者開發(fā)了兩種強(qiáng)大的方法，在中性條件下實(shí)現(xiàn)了A-環(huán)和C-環(huán)的分子間自由基偶聯(lián)。具體而言，A-環(huán)中的α-烷氧基自由基B，可分別通過Et₃B/O₂-促進(jìn)酰基碲化物9的脫碳反應(yīng)或Pt-doped TiO₂-催化羧酸8的脫羧反應(yīng)生成。第一種方法，羧酸8先在氯甲酸異丁酯/NMM條件下反應(yīng)，再在NaBH₄和(PhTe)₂條件下反應(yīng)，可生成A-環(huán)9。9可與C-環(huán)7在Et₃B/O₂以及DDQ/2,6-二甲基吡啶條件下進(jìn)行反應(yīng)，可以59%的收率得到中間體12，且為單一非對(duì)映體。因此，通過將自由基反應(yīng)和氧化烯化相結(jié)合，可在擁擠的C8-C9位實(shí)現(xiàn)C(sp³)-C(sp²)鍵的偶聯(lián)，并構(gòu)建了所需的C9-位的立體化學(xué)。第二種方法，羧酸8通過Pt-doped TiO₂-催化的脫羧反應(yīng)以及DDQ促進(jìn)的氧化反應(yīng)，可獲得45%收率的中間體12。由于第二種方法無需制備酰碲化物9，從而操作上更為簡單，更為實(shí)用。同時(shí)，12通過重結(jié)晶后，可將對(duì)映選擇性提高至99%以上，并通過單晶確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。

ABC-環(huán)骨架5-α的合成。12在MeMgBr/CuI條件下進(jìn)行親核1,4-加成，再使用NaBH₄還原C4-位的羰基，可獲得C4-醇13。13經(jīng)MsCl和Et₃N以及隨后的DBU處理后，可生成α,β-不飽和腈。通過使用iBu₂AlH可將氰化物還原成亞胺，再在酸性水溶液下使亞胺水解，可使C1-羰基脫保護(hù)，生成雙羰基中間體6。中間體6在TiCl₄/Zn/吡啶條件下進(jìn)行分子內(nèi)的自由基反應(yīng)，可獲得ABC-環(huán)骨架5-α（44%收率）以及C2-差向異構(gòu)體5-β（19%收率）。其中，由于空間上的有利位置，5-α優(yōu)先形成。

三羥基砌塊4的合成。5-α在Ac₂O/DMAP條件下進(jìn)行單乙酰化反應(yīng)，再在CrO₃/3,5-二甲基吡唑條件下進(jìn)行氧化反應(yīng)，可獲得二酮中間體15。15中位阻較小的C5-位的羰基可與TsNHNH₂反應(yīng)，再使用NaBH₃CN進(jìn)行還原，可獲得甲苯磺酰肼中間體16。16在使用CsOAc進(jìn)行甲苯磺酸酯的消除與立體專一性1,5-氫轉(zhuǎn)移后，可生成中間體18。18在使用OsO₄可進(jìn)行雙羥基化反應(yīng)，可獲得三羥基中間體4。

砌塊20的合成。中間體4在回流甲苯中用DMAP處理時(shí)，B-環(huán)中的C2-OAc可遷移到C-環(huán)中的C5-OH，生成中間體19。19在(Cl₃CO)₂CO/吡啶條件下進(jìn)行五元碳酸酯區(qū)域選擇性保護(hù)，可獲得C4-醇中間體20。值得注意的是，4中C2-OAc遷移至近端羥基的過程中，可能會(huì)生成C1-OAc中間體21、C2-OAc中間體4、C4-OAc中間體22和C5-OAc中間體19的混合物（Figure 1）。DFT計(jì)算表明，四種乙酸鹽中19的選擇性生成是由乙酰化和游離羥基的特定三維排列控制的。

砌塊27的合成。20中的C4-OH在DMSO/(CF₃CO)₂O/Et₃N條件下進(jìn)行氧化，再于K₂CO₃/MeOH條件下進(jìn)行C5-OAc的脫保護(hù)，可獲得α-羥基酮中間體23。23中C5-OH在MsCl/Et₃N條件下進(jìn)行甲酰化，生成中間體24。24在Pd(OCOCF₃)₂ /PPh₃/Et₃N/DMSO經(jīng)氧化加成以及β-氫消除后，生成α,β-不飽和酮25。25中的羰基可在TMSOTf/iPrNMe₂條件下進(jìn)行保護(hù)，再使用HF?吡啶進(jìn)行C5-位的質(zhì)子化，可獲得中間體27。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊29的合成。通過對(duì)27中C7-烯基的立體選擇性官能團(tuán)化研究表明（Table 1），當(dāng)在N-溴代糖精/NaHCO₃條件下，可獲得60%收率的溴代醇中間體29以及35%收率的副產(chǎn)物30。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

砌塊3-β的合成。通過反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)（Table 2），溴代醇29在KOH/Ag₂O條件下，經(jīng)烯烴的去共軛、溴代醇形成和羥基的分子內(nèi)1,2-遷移的三步過程后，可以58%的收率得到3-β。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紫杉醇（1）的合成（Scheme 3）。在TESOTf/iPrNMe₂條件下3-β中的C7-OH與C13-羰基可進(jìn)行-TES的保護(hù)，生成中間體34。34中的C5/C6-位的雙鍵在Rh/Al₂O₃/H₂條件下進(jìn)行選擇性的氫化，生成中間體35。35在N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲酰亞胺/KN(SiMe₃)₂條件下以及酸性后處理后，生成中間體36。36在[tBu₃PPd(μ-I)]₂/Me₃SiCH₂ZnCl條件下進(jìn)行催化偶聯(lián)反應(yīng)后，生成烯丙基硅烷37。37在使用NBS進(jìn)行選擇性的溴化后，生成溴代中間體38。38中的縮酮可使用用CF₃CO₂H進(jìn)行脫除，再使用Ac₂O/CeCl₃和TESCl/咪唑逐步區(qū)域選擇性地引入C10-OAc和C7-OTES后，生成C9-醇39。39在使用OsO4進(jìn)行雙羥基化后，可生成三羥基中間體40。40中的C20-OH在使用iPr₂NEt時(shí)可參與氧雜環(huán)丁烷D-環(huán)的環(huán)化，而40中的C9-OH在Swern條件下氧化后，生成中間體41。41中的C4-OH在Ac₂O/DMAP條件下進(jìn)行乙酰化后，生成中間體42。42在THF/LiBH₄條件下進(jìn)行區(qū)域和立體選擇性反應(yīng)，生成游離的二級(jí)C13α-醇43。將PhLi和β-內(nèi)酰胺依次加入到43中，實(shí)現(xiàn)了由環(huán)狀碳酸酯形成C2苯甲酸酯和β-氨基酸側(cè)鏈的共軛，再在酸性條件下去除TES后，可獲得目標(biāo)的紫杉醇（1）。合成1的光譜和物理數(shù)據(jù)與紫杉醇樣品數(shù)據(jù)一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）