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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
Taxol（1，也稱為紫杉醇，Scheme 1）是天然產物藥物開發史上最成功的例子之一。化合物1被廣泛用作治療乳腺癌、卵巢癌和肺癌的有效化療劑?；衔?/span>1的強大抗癌活性是由其獨特的碳骨架上的多個極性官能團所賦予的。化合物1屬于紫杉烷萜類大家族。1971年，1的復雜結構被完全闡明（J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325.）。50多年來，它一直是合成化學家中最受歡迎的目標分子之一。6/8/6元碳骨架（ABC-環）被氧雜環丁烷環（D-環）稠合，并附加有β-氨基酸側鏈（C13）、一個苯甲?；–2）和兩個乙酰基（C4和C10）。20個碳原子中的核心6/8/6-三環中包含三個sp2-碳原子（C9、C11和C12）和17個sp3-碳原子，并包含兩個四元碳原子（C8和C15）和七個氧取代的手性中心（C1、C2、C4、C5、C7、C10和C13）。因此，此類骨架的構建極具難度。自從1994年，Holton和Nicolaou團隊分別對1進行了全合成以后，國內外化學家隨后對其進行了八次全合成和三次形式合成，值得一提的是，國內的李闖創教授也曾在JACS上報道過Taxol的精彩全合成。近日，東京大學Masayuki Inoue課題組報道了一種紫杉醇（Taxol）的全合成路線設計。
2019年，Inoue課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12159.）實現了2的全合成（Scheme 1）。其中，關鍵的自由基反應使5-α的中心八元B-環環化、脫碳分子間偶聯將C-環7與A-環9相連、6的分子內頻哪醇偶聯可使5-α的B-環環化。在確保A-環和C-環的官能團操作后，可將5-α轉化為4。最終，以10為初始底物，經26步反應，實現了2的全合成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
砌塊12的合成。以2,2-二甲基環己烷-1,3-二酮（10）為初始底物，經八步反應，可合成羧酸8，總收率為21%，ee為96%。然后，作者開發了兩種強大的方法，在中性條件下實現了A-環和C-環的分子間自由基偶聯。具體而言，A-環中的α-烷氧基自由基B，可分別通過Et3B/O2-促進?；诨?/span>9的脫碳反應或Pt-doped TiO2-催化羧酸8的脫羧反應生成。第一種方法，羧酸8先在氯甲酸異丁酯/NMM條件下反應，再在NaBH4和(PhTe)2條件下反應，可生成A-環9。9可與C-環7在Et3B/O2以及DDQ/2,6-二甲基吡啶條件下進行反應，可以59%的收率得到中間體12，且為單一非對映體。因此，通過將自由基反應和氧化烯化相結合，可在擁擠的C8-C9位實現C(sp3)-C(sp2)鍵的偶聯，并構建了所需的C9-位的立體化學。第二種方法，羧酸8通過Pt-doped TiO2-催化的脫羧反應以及DDQ促進的氧化反應，可獲得45%收率的中間體12。由于第二種方法無需制備酰碲化物9，從而操作上更為簡單，更為實用。同時，12通過重結晶后，可將對映選擇性提高至99%以上，并通過單晶確認其結構。
ABC-環骨架5-α的合成。12在MeMgBr/CuI條件下進行親核1,4-加成，再使用NaBH4還原C4-位的羰基，可獲得C4-醇13。13經MsCl和Et3N以及隨后的DBU處理后，可生成α,β-不飽和腈。通過使用iBu2AlH可將氰化物還原成亞胺，再在酸性水溶液下使亞胺水解，可使C1-羰基脫保護，生成雙羰基中間體6。中間體6在TiCl4/Zn/吡啶條件下進行分子內的自由基反應，可獲得ABC-環骨架5-α（44%收率）以及C2-差向異構體5-β（19%收率）。其中，由于空間上的有利位置，5-α優先形成。
三羥基砌塊4的合成。5-α在Ac2O/DMAP條件下進行單乙?；磻?，再在CrO3/3,5-二甲基吡唑條件下進行氧化反應，可獲得二酮中間體15。15中位阻較小的C5-位的羰基可與TsNHNH2反應，再使用NaBH3CN進行還原，可獲得甲苯磺酰肼中間體16。16在使用CsOAc進行甲苯磺酸酯的消除與立體專一性1,5-氫轉移后，可生成中間體18。18在使用OsO4可進行雙羥基化反應，可獲得三羥基中間體4。
砌塊20的合成。中間體4在回流甲苯中用DMAP處理時，B-環中的C2-OAc可遷移到C-環中的C5-OH，生成中間體19。19在(Cl3CO)2CO/吡啶條件下進行五元碳酸酯區域選擇性保護，可獲得C4-醇中間體20。值得注意的是，4中C2-OAc遷移至近端羥基的過程中，可能會生成C1-OAc中間體21、C2-OAc中間體4、C4-OAc中間體22和C5-OAc中間體19的混合物（Figure 1）。DFT計算表明，四種乙酸鹽中19的選擇性生成是由乙酰化和游離羥基的特定三維排列控制的。
砌塊27的合成。20中的C4-OH在DMSO/(CF3CO)2O/Et3N條件下進行氧化，再于K2CO3/MeOH條件下進行C5-OAc的脫保護，可獲得α-羥基酮中間體23。23中C5-OH在MsCl/Et3N條件下進行甲?；?，生成中間體24。24在Pd(OCOCF3)2 /PPh3/Et3N/DMSO經氧化加成以及β-氫消除后，生成α,β-不飽和酮25。25中的羰基可在TMSOTf/iPrNMe2條件下進行保護，再使用HF?吡啶進行C5-位的質子化，可獲得中間體27。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
砌塊29的合成。通過對27中C7-烯基的立體選擇性官能團化研究表明（Table 1），當在N-溴代糖精/NaHCO3條件下，可獲得60%收率的溴代醇中間體29以及35%收率的副產物30。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
砌塊3-β的合成。通過反應條件的優化后發現（Table 2），溴代醇29在KOH/Ag2O條件下，經烯烴的去共軛、溴代醇形成和羥基的分子內1,2-遷移的三步過程后，可以58%的收率得到3-β。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紫杉醇（1）的合成（Scheme 3）。在TESOTf/iPrNMe2條件下3-β中的C7-OH與C13-羰基可進行-TES的保護，生成中間體34。34中的C5/C6-位的雙鍵在Rh/Al2O3/H2條件下進行選擇性的氫化，生成中間體35。35在N-(5-氯-2-吡啶基)三氟甲酰亞胺/KN(SiMe3)2條件下以及酸性后處理后，生成中間體36。36在[tBu3PPd(μ-I)]2/Me3SiCH2ZnCl條件下進行催化偶聯反應后，生成烯丙基硅烷37。37在使用NBS進行選擇性的溴化后，生成溴代中間體38。38中的縮酮可使用用CF3CO2H進行脫除，再使用Ac2O/CeCl3和TESCl/咪唑逐步區域選擇性地引入C10-OAc和C7-OTES后，生成C9-醇39。39在使用OsO4進行雙羥基化后，可生成三羥基中間體40。40中的C20-OH在使用iPr2NEt時可參與氧雜環丁烷D-環的環化，而40中的C9-OH在Swern條件下氧化后，生成中間體41。41中的C4-OH在Ac2O/DMAP條件下進行乙?；?，生成中間體42。42在THF/LiBH4條件下進行區域和立體選擇性反應，生成游離的二級C13α-醇43。將PhLi和β-內酰胺依次加入到43中，實現了由環狀碳酸酯形成C2苯甲酸酯和β-氨基酸側鏈的共軛，再在酸性條件下去除TES后，可獲得目標的紫杉醇（1）。合成1的光譜和物理數據與紫杉醇樣品數據一致。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結
東京大學Masayuki Inoue課題組報道以2,2-二甲基環己烷-1,3-二酮（10）為初始底物，經34步反應，實現了紫杉醇（1）的不對稱全合成。在第一階段中，利用新型的自由基偶聯策略，實現了ABC-環骨架4的構建，共涉及17步反應。在第二階段中，利用官能團和保護基的可操作型新策略，實現了4至1的轉化，共涉及17步反應。
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