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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

二氧化碳（CO2）參與的羧基化反應是一種用于構建重要羧酸及其衍生物的有效方法。近年來，可見光催化由于具有綠色、條件溫和且對環(huán)境友好等特點，被廣泛運用于CO2參與的還原羧基化反應中，通過使用有機還原劑作為溫和的電子供體，避免了敏感有機金屬試劑的制備和使用，提高了反應的步驟經濟性和實用性。然而，由于產生活性光催化劑過程中的能量損失，單光子吸收過程的光催化體系往往還原能力有限，很難實現(xiàn)惰性底物的羧基化反應（Scheme 1A）。相反，連續(xù)光誘導電子轉移（ConPET）能夠在單個催化循環(huán)中吸收兩個光子，可作為解決上述挑戰(zhàn)的一種有效策略（Scheme 1B），但人們很少將ConPET策略用于實現(xiàn)CO2參與的羧基化反應（例如最近報道的Nat. Catal. 2022, 5, 832-838）。

另一方面，氨基酸（AAs）是天然產物、藥物、生物活性分子和材料等中常見的結構單元。除了α-氨基酸，其它種類的氨基酸，如β-、γ-、δ-和ε-氨基酸也因其在藥物化學和有機合成中的廣泛應用而備受關注（Figure 1）。然而，與α-氨基酸的眾多合成方法相比，β-、γ-、δ-和ε-氨基酸的合成方法要少得多。由于環(huán)胺的開環(huán)反應是合成各種官能團化胺類化合物的重要方式，作者設想，能否開發(fā)一種通用策略來實現(xiàn)環(huán)胺中C-N鍵的還原羧基化反應，合成不同的氨基酸（Scheme 1B）。同時，由于CO2的熱力學穩(wěn)定性和動力學惰性，CO2是一種弱親電試劑，環(huán)胺可能發(fā)生多種副反應，如環(huán)加成、還原質子化、自偶聯(lián)、低聚和聚合反應等，都與所設計的羧基化反應高度競爭。盡管存在這些挑戰(zhàn)，四川大學余達剛與葉劍衡課題組最近報道了首例可見光催化CO2參與的環(huán)胺類化合物C-N鍵還原羧基化反應，合成了一系列β-、γ-、δ-和ε-氨基酸衍生物（Scheme 1C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以N-Boc-2-苯基氮雜環(huán)丁烷 1a與CO2（1 atm）作為模型底物，進行了相關反應條件篩選（Table 1）。當以2 mol% 4DPAIPN作為光催化劑，DIPEA（2 eq.）作還原劑，Cs2CO3（1 eq.）作堿，30 W藍色LEDs作為光源，DMAc溶劑中室溫反應24 h后，鹽酸淬滅，可以88%的分離收率得到產物2a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對2-芳基氮雜環(huán)丁烷底物1的范圍進行了擴展（Table 2）。首先，當?shù)孜?中的PG為-Boc、-COOEt、-Piv以及-Bz時，均可順利反應，獲得相應的產物2a-2d，收率為70-88%。其次，當?shù)孜?中的芳基上含有不同電性的取代基時，也與體系兼容，獲得相應的產物2e-2m，收率為58-95%。此外，含有萘基取代的底物1n，可以70%的收率得到產物2n。三環(huán)化合物1o，也是合適的底物，可以72%的收率得到產物2n，dr為2.6:1。含有三級C-N鍵的底物1p，也可以83%的收率得到產物2p。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對2-羰基氮雜環(huán)丁烷底物3的范圍進行了擴展（Table 3）。研究表明，當?shù)孜?中的R為一系列烷基與芳基取代時，均可順利反應，獲得相應的產物4a-4l，收率為42-86%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，作者還對2-芳基氮雜環(huán)丙烷底物5的范圍進行了擴展（Table 4）。首先，當?shù)孜?中的PG為-Boc與-Bz時，均可順利反應，獲得相應的產物6a-6b，收率為53-94%。其次，當?shù)孜?中的芳基上含有不同電性的取代基時，也與體系兼容，獲得相應的產物6c-6k，收率為64-88%。含有三級C-N鍵（5l）或三環(huán)底物（5m），也是合適的底物，獲得相應的產物6l-6m，收率為69-89%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

值得注意的是，通過進一步條件的優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，一系列不同取代的吡咯烷和哌啶衍生物，均可順利進行光催化羧基化反應，獲得相應的產物8a-8j，收率為38-66%（Table 5）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 2）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以71%收率得到產物2a。其次，2a在酸性條件下脫保護后，可以定量的收率得到化合物9。2a在使用NaBH4進行還原后，可以91%的收率得到化合物10。10經進一步的分子內環(huán)化脫水后，可以76%的收率得到環(huán)化產物11。2a在標準的多肽縮合條件下，可以83%的收率得到二肽12。2a經分子內的環(huán)化后，可以80%的收率得到2-吡咯烷酮產物13。

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為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的實驗研究（Scheme 3）。首先，自由基捕獲實驗表明，反應可能形成了芐基自由基（Scheme 3A）。其次，氘代實驗表明，反應過程中可能存在芐基碳負離子（Scheme 3B）。此外，當使用另一種親電試劑（丙醛）來捕獲碳負離子，可以66%的收率得到δ-氨基醇16（Scheme 3C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，Stern-Volmer熒光淬滅實驗表明，DIPEA對激發(fā)態(tài)光催化劑的還原淬滅更為有利（Figure 2A）。CV實驗表明，1a很難被還原。同時，氮雜環(huán)丙烷和吡咯烷的還原電勢也很低（Figure 2B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還通過19F NMR對ConPET的過程進行了研究（Figure 3）。首先， 3DPAFIFN與DIPEA難以發(fā)生有效的電子轉移（step 1），需要在光照下形成激發(fā)態(tài)光催化劑3DPAFIFN*，才會與DIPEA發(fā)生電子轉移，生成3DPAFIPN??（step 2）。同時，3DPAFIPN??無法有效地將電子轉移到1h（step 3），而是進一步被光激發(fā)為3DPAFIPN??*，才可與1h發(fā)生單電子轉移（SET），轉化為3DPAFIFN（step 4）。此外，1H NMR光譜與19F NMR光譜的實驗結果一致，兩者都支持ConPET過程存在于光催化C-N鍵的羧基化反應。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Figure 4）。首先，在藍色LEDs照射下，PC可轉化為激發(fā)態(tài)PC*，通過DIPEA進行還原淬滅，可生成PC??和自由基陽離子DIPEA?+。PC??可進一步吸收光子，生成PC??*。1a與PC??*經SET后，可生成自由基陰離子A，并再生PC。其次，中間體A經C-N鍵的斷裂，生成芐基自由基B。隨后，B在另一光催化循環(huán)中進行SET還原，生成芐基碳負離子C。最后，C對CO2進行親核進攻，可生成目標產物。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

四川大學余達剛與葉劍衡課題組通過連續(xù)光誘導電子轉移（ConPET）策略，實現(xiàn)了首例可見光催化CO2參與的環(huán)胺化合物C-N鍵羧基化反應，合成了一系列β-、γ-、δ-和ε-氨基酸。值得注意的是，該策略也是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷和哌啶的首次光催化還原開環(huán)反應。此外，該策略無需使用過渡金屬催化劑，具有底物范圍廣泛、反應條件溫和、選擇性高、官能團耐受性良好、易于擴展等特點。機理研究表明，ConPET可能是生成高活性光催化劑的關鍵，使得環(huán)胺能夠被還原活化，后續(xù)生成碳自由基和碳負離子作為關鍵的中間體。

文獻詳情：

Lin Chen, Quan Qu, Chuan-Kun Ran, Wei Wang, Wei Zhang, Yi He, Li-Li Liao, Jian-Heng Ye*, Da-Gang Yu*. Photocatalytic Carboxylation of C?N Bonds in Cyclic Amines with CO2 by Consecutive Visible-Light-Induced Electron Transfer. Angew. Chem. Int. Ed. 2023