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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

“神奇的甲基效應”——將甲基引入到藥物化合物中，可使藥效、功效或穩定性顯著提高。然而，此類化合物的合成常需從頭合成。因此，對候選藥物的后期甲基化研究具有重要的價值。目前，化學家們主要集中于在藥物骨架中sp2和sp3碳中心引入甲基。最近，化學家們開發了兩種在α-雜原子C(sp3)-H中心引入甲基的方法。第一種是兩步串聯的方法，涉及通過亞胺或氧鎓中間體引發C-H氧化，隨后進行親核甲基加成。第二種方法是MacMillan與Stahl課題組利用將鎳催化與光介導氫原子轉移（HAT）相結合，實現了一步合成的策略。然而，目前該方法在藥物樣分子的后期官能團化方面應用有限。同時，化學家們還報道了將十聚鎢酸鹽光催化和過渡金屬交叉偶聯相結合的策略，實現了多種C-H官能團化實驗，但對于C(sp3)-C(sp3)偶聯的應用仍有待進一步的探索。為了介導碳-碳鍵的有效形成，作者考慮了SH2反應性，這是最近出現的有機合成反應性模式。近日，美國普林斯頓大學David W.C. MacMillan課題組報道了一種將催化位點選擇性HAT生成烷基自由基與SH2介導甲基-C(sp3)鍵的形成相結合，實現了靶向藥物分子的后期C(sp3)-H甲基化反應（Figure 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者提出了一種可能的反應機理（Figure 2）。首先，十聚鎢酸鹽陰離子1的光激發，然后經快速的系間竄越，生成激發的十聚鎢酸鹽三重態*[W10O32]4?（2）。2與底物3中的α-氨基C-H鍵進行極性匹配的HAT，可生成[W10O32]5?（4）和烷基自由基5。4經歧化后，可再生基態十聚鎢酸鹽1，以及雙還原十聚鎢酸鹽（[W10O32]6?，6）。6與7經單電子還原后，可生成[W10O32]5?（4），并通過脫羧可生成甲基自由基8。其次，甲基自由基8可與鎳配合物9進行選擇性地螯合，生成配合物10。10與烷基自由基5通過SH2過程，從而獲得目標的甲基化產物。該機理成功的關鍵是鎳介導的自由基分選效應（sorting effect）。自由基結合9的傾向與含自由基碳的取代度成反比。因此，甲基自由基8的選擇性捕獲對于形成10是相對有利的，降低了溶液中游離甲基自由基的濃度。同時，2°自由基的結合對于生成12是高度不利和可逆的，可導向5與10的偶聯形成交叉偶聯產物11。及時搜索下載化學加APP，看到更多精彩！

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以N-Boc哌啶5與N-乙酰鄰苯二甲酰亞胺7（甲基源）作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選。當以十聚鎢酸鹽（TBADT）作為光催化劑，Ni(acac)2與KTp*2作為金屬催化劑，Na3PO4作為堿，在丙酮溶劑中365 nm照射下室溫反應8 h，可以67%的收率得到甲基化產物（see SI）。

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 1）。首先，四至七元氮雜環化合物，均可順利反應，獲得相應的產物14-17，收率為39-86%。哌嗪衍生物，也可以41%的收率得到產物18。N-取代嗎啉，也是合適的底物，獲得相應的產物19-21，收率為49-69%。半飽和的雙環化合物，可獲得相應的產物22-23，收率為47-70%。其次，丁螺環酮（Buspirone）與特拉唑嗪（Terazosin）中的哌嗪單元，也可順利進行甲基化反應，獲得相應的產物24-25，收率為55-72%。氟哌啶醇（Haloperidol）、利培酮（Risperidone）、克唑替尼（Crizotinib）和立他司特（Lifitegrast）前體中的哌啶單元，也與體系兼容，獲得相應的產物26-29，收率為44-70%。此外，一系列氧雜不飽和環烷烴，也是合適的底物，獲得相應的產物30-34，收率為31-52%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對藥物分子進行了后期的衍生化（Table 2）。首先，N-Boc保護的氟西汀（Fluoxetine），可以40%的收率得到產物35，rr為5:1。有趣的是，吡喹酮（Praziquantel）的三級α-氨基位可進行甲基化反應，可以47%的收率得到產物36。這是所有反應中，唯一一個三級官能團化優先于二級官能團化的例子。左乙拉西坦（Leviteracetam），可以25%的收率得到產物37，dr為1.8:1。氯吡格雷（Clopidogrel），可以28%的收率得到產物38，rr為1:1。利奈唑胺（Linezolid）中的噁唑烷酮環優先進行甲基化反應，可以34%的收率得到產物39。食欲素受體OX1和OX2雙重抑制劑Filorexant類似物，可以54%的收率得到產物40，dr為4.3:1。N-Boc保護的伐倫克林（Varenicline），可以57%的收率得到產物41，mono/bis-Me為1.3:1。氯雷他定（Loratadine），可以49%的收率得到產物42。N-Boc保護的西他列汀（Sitagliptin），可以66%的收率得到產物43。奧拉帕尼（Olaparib），可以52%的收率得到產物44。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

蘇沃雷生（Suvorexant）是一種最暢銷的治療失眠的小分子藥物，以市售試劑分兩步可合成蘇沃雷生去甲基類似物45a（Table 3）。隨后，45a在標準條件下反應，可以62%的總收率獲得四種不同的甲基化產物，進一步證明了反應的實用性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

美國普林斯頓大學David W.C. MacMillan課題組報道了一種飽和雜環化合物直接C(sp3)-H甲基化反應，合成了一系列甲基化衍生物。其中，通過HAT-SH2雙重催化策略的生物啟發反應（bioinspired reaction）是實現這一轉化的有效新平臺。十聚鎢酸鹽催化劑的立體電子性質可使多種飽和雜環進行選擇性α-雜原子官能團化反應，高價鎳-蝎型配合物（scorpionate complex）的獨特外層反應性可使反應在溫和的條件下有效的構建相應的鍵。此外，通過對一系列藥物分子的后期甲基化，進一步證明了反應的實用性。

文獻詳情：

Edna Mao, David W.C. MacMillan*. Late-Stage C(sp3)?H Methylation of Drug Molecules. J. Am. Chem. Soc. 2023