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（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

脂肪族C-H鍵直接轉(zhuǎn)化為羥基，是有機(jī)化學(xué)中的一個(gè)具有價(jià)值的研究課題。然而，由于C(sp3)-H鍵的位點(diǎn)選擇性活化難度大以及一些氧化敏感性官能團(tuán)的兼容性問(wèn)題，此類反應(yīng)具有一定的挑戰(zhàn)。目前，化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)出幾種創(chuàng)新型的策略，可在脂肪族骨架上引入氧原子（Scheme 1）。然而，由于C-H鍵的直接氧化條件苛刻，從而限制了底物的范圍。此外，使用這種方法很難實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)選擇性的C-H氧化功能化和對(duì)醇優(yōu)于其它過(guò)氧化副產(chǎn)物的偏好（Scheme 1A）。為了解決位點(diǎn)選擇性的問(wèn)題，化學(xué)家們?cè)谶^(guò)渡金屬催化的C-H羥基化反應(yīng)使用了導(dǎo)向基團(tuán)，但存在導(dǎo)向基團(tuán)的引入與去除的繁瑣過(guò)程以及貴金屬催化劑的使用（Scheme 1B）。最近，仿生Mn/Fe-催化或酶催化C-H羥基化反應(yīng)是貴金屬方法的一種有效的替代策略，但也存在反應(yīng)效率低、過(guò)度氧化、配體與酶的成本高等問(wèn)題（Scheme 1C）。同時(shí)，上述三種方法都需要使用額外的氧化劑，從而限制了反應(yīng)的底物范圍。近日，美國(guó)紐約大學(xué)Marvin Parasram課題組報(bào)道了一種光激發(fā)硝基芳烴介導(dǎo)脂肪族化合物的無(wú)氧C-H羥基化反應(yīng)（Scheme 1D）。值得注意的是，光激發(fā)硝基芳烴的雙自由基性質(zhì)使C-H活化和氧原子轉(zhuǎn)移步驟都成為可能，從而消除了對(duì)額外氧化劑的需要，并為C(sp3)-H羥基化提供了一種溫和、通用且經(jīng)濟(jì)高效的方法。

最近，化學(xué)家們研究發(fā)現(xiàn)，硝基芳烴的可見(jiàn)光激發(fā)可生成三重態(tài)的雙自由基中間體，可使烯烴發(fā)生斷裂生成羰基化合物。機(jī)理研究表明，上述的三重態(tài)雙自由基中間體能夠與硝基芳烴的鄰?fù)榛ㄟ^(guò)分子內(nèi)氫原子轉(zhuǎn)移（HAT）活化C-H鍵。同時(shí)，在苛刻的紫外線照射下，硝基芳烴的氧原子轉(zhuǎn)移（OAT）可以實(shí)現(xiàn)C-H氧化。此外，光激發(fā)的β-芳基取代的硝基芳烴可引發(fā)分子內(nèi)OAT，生成三級(jí)二芳基醇。雖然上述的兩種方法都具有顯著的新穎性，但其仍存在底物范圍有窄以及過(guò)度氧化的問(wèn)題。基于光生硝基芳烴作為C-H鍵活化劑和氧原子源的能力，作者設(shè)想，在可見(jiàn)光照射下能否實(shí)現(xiàn)脂肪族前體的選擇性、分子間無(wú)氧C-H鍵的羥基化反應(yīng)。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，通過(guò)對(duì)反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，2-氯-4-硝基吡啶和3,5-雙(三氟甲基)硝基苯分別對(duì)芐基和非活化C-H鍵的羥基化是高效的；（2）使用六氟異丙醇（HFIP）作為添加劑，對(duì)于抑制羥基化產(chǎn)物的過(guò)度氧化至關(guān)重要，可能是通過(guò)氫鍵的相互作用；（3）對(duì)照研究表明，光和其它反應(yīng)組分是轉(zhuǎn)化所必需的。

隨后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 1）。在Conditions A條件下，具有不同環(huán)尺寸的環(huán)狀芐基化合物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2c，收率為76-82%。茚的芳基上含有-NHBoc和-OTf時(shí)，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2d-2e，收率為41-57%。Celestolide是香精和香料中的一種有價(jià)值的分子，也可以57%的收率得到產(chǎn)物2f。其次，一系列具有不同電性取代的乙苯，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2g-2n和2r-2t，收率為34-82%。當(dāng)甲苯底物的芳基上含有烷氧基、甲基、異丙基時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2o-2q和2u，收率為34-79%。值得注意的是，基于2s-2t的反應(yīng)結(jié)果表明，芐基C(sp3)-H氧化反應(yīng)的選擇性為二級(jí)>一級(jí)>三級(jí)。具有不同鏈長(zhǎng)和官能團(tuán)的其它二級(jí)芐基底物，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2v-2y，收率為25-66%。同時(shí)，該策略還可用于一些藥物分子的后期修飾，如2z和2aa-2ab，收率為28-77%。

在Conditions B條件下，非活化底物中較弱的3°C-H鍵，可順利進(jìn)行羥基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2ac-2ad，收率為90-91%。含有遠(yuǎn)端新戊酸酯基的底物，也可選擇性的在3°C-H鍵進(jìn)行羥基化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2ae-2ai，收率為62-85%。含有各種敏感性的極性基團(tuán)，如腈、鄰苯二甲酰亞胺和磺酰基，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2aj-2al，收率為36-69%。同時(shí)，該策略還可用于生物活性分子的后期衍生化，如2am。此外，一系列具有挑戰(zhàn)性的二級(jí)C-H鍵也可順利進(jìn)行C-H羥基化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2an-2aq，收率為63-73%。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 2）。首先，KIE研究表明，C(sp3)-H鍵與光激發(fā)硝基芳烴的HAT參與了限速步驟（Scheme 2A）。其次，自由基鐘實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)形成了碳中心的自由基中間體（Scheme 2B）。此外，通過(guò)對(duì)自由基重合中間體的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，自由基重組產(chǎn)物（12）的斷裂，可生成所需的C-H羥基化產(chǎn)物（2）和nitrosoarene副產(chǎn)物（Scheme 2C）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 3）。首先，硝基芳烴的直接光激發(fā)可生成三重態(tài)雙自由基中間體，可與烷烴中的C(sp3)-H鍵發(fā)生HAT，生成烷基自由基11和以氧中心的二羥基苯胺自由基10。10和11通過(guò)自由基重合后，生成中間體12。最后，12斷裂后，可生成氧原子轉(zhuǎn)移產(chǎn)物和亞硝基副產(chǎn)物，后者在反應(yīng)條件下迅速縮合形成副產(chǎn)物13和14。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

美國(guó)紐約大學(xué)Marvin Parasram課題組報(bào)道了一種光激發(fā)硝基芳烴介導(dǎo)脂肪族化合物的無(wú)氧C-H羥基化反應(yīng)。基于光激發(fā)硝基芳烴的雙重官能團(tuán)化的反應(yīng)性，形成的三重態(tài)雙自由基激發(fā)態(tài)可以活化C(sp3)-H鍵和促進(jìn)氧原子轉(zhuǎn)移。值得注意的是，該策略不需要使用額外的氧化劑或過(guò)渡金屬催化劑，具有低成本與高原子經(jīng)濟(jì)性。此外，由于體系的無(wú)氧性質(zhì)，一些具有氧化敏感性官能團(tuán)的脂肪族底物，也在未發(fā)生過(guò)度氧化的狀態(tài)下順利進(jìn)行。

文獻(xiàn)詳情：

Joshua M. Paolillo, Alana D. Duke, Emma S. Gogarnoiu, Dan E. Wise, Marvin Parasram*. Anaerobic Hydroxylation of C(sp3)?H Bonds Enabled by the Synergistic Nature of Photoexcited Nitroarenes. J. Am. Chem. Soc. 2023