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圖1. 生物相容性電化學金催化C(sp²)-C(sp)偶聯（圖片來源：Nat. Synth.）

金催化的C-C鍵氧化偶聯近年來得到了顯著的發展，由于Au(I)/Au(III)具有較高的氧化還原電位(+1.41?V)，相關反應的催化循環通常需要使用很強的化學氧化劑來實現，這將導致反應具有較低的官能團兼容性和原子經濟性。因此，如何實現無外源氧化劑存在下，溫和的金催化C-C偶聯反應是當前亟待解決的問題。

炔基作為有機合成中最重要且多功能的官能團之一，可以通過氧化還原、加成、取代等反應將其轉化為眾多復雜基團(圖2a)。由于端炔氫原子具有一定酸性，C(sp³)-C(sp)鍵的構建可以通過末端炔烴親核取代或加成來實現。相比較而言，C(sp²)-C(sp)鍵的形成更具挑戰性，經典的Pd/Cu共催化Sonogashira偶聯已成為最有效的策略。然而，鈀活性物種的高反應性在一定程度上會導致這類反應的官能團相容性較低，從而限制其應用范圍。在此基礎上，使用金催化的氧化C(sp²)-C(sp)鍵偶聯反應近年來得到了廣泛關注，這類反應通常需要添加化學計量的氧化劑，如PhI(OAc)₂。最近，在無外源氧化劑存在下，芳基重氮鹽與末端炔烴或三甲基甲硅烷基保護炔烴的偶聯反應也得到了一定的發展(圖2b)。然而由于重氮鹽固有的強親電性和氧化性，這類反應一般不適用于氧化還原敏感的基團，因此作者考慮是否可以由穩定的芳基肼出發，在溫和條件下原位直接生成芳基自由基，代替上述反應中使用的重氮鹽。電化學反應可以通過改變氧化電位方便地調節氧化過程，其在過渡金屬催化的氧化偶聯反應中得到了廣泛的研究。2019年，史曉東課題組首次實現了兩種不同炔烴的電化學金催化C(sp)-C(sp)偶聯(圖2c)，隨后又報道了電化學條件下芳基硼酸和末端炔烴之間的C(sp²)-C(sp)偶聯。謝勁課題組長期致力于過渡金屬催化氧化偶聯反應的研究，在此工作中，他們使用廉價的RVC/Ni為電極，成功實現了高度官能團化端炔與芳基肼之間的電化學金催化C(sp²)-C(sp)脫氫偶聯(圖2d)。

圖2. 研究背景與反應設計（圖片來源：Nat. Synth.）

首先，作者以富電子的2-乙炔基苯胺(1)和4-氰基苯肼(2)為模板底物，對反應條件進行了優化(圖3)。在單室型電解池中，使用RVC為陽極，Ni片為陰極，ⁿBu₄NOAc為電解質，dppm(AuCl)₂為催化劑，同時添加4,7-二苯基-1,10-菲咯啉為配體穩定反應中生成的高價金物種，在5 mA恒電流電解條件下能以63%的收率得到目標偶聯產物3，且未觀察到環化副產物3’的生成。使用其它質子或非質子溶劑，如DCM和MeOH均會導致反應產率降低。電解質由ⁿBu₄NOAc替換為ⁿBu₄NPF₆或ⁿBu₄NBF₄均不利于C(sp²)-C(sp)偶聯產物的生成，這可能是由于ⁿBu₄NOAc能在一定程度上穩定高價金中間體。各種配體和金催化劑的篩選表明dppm(AuCl)₂和4,7-二苯基-1,10-菲咯啉為該催化體系的最佳搭配。將電流提高至9 mA時，偶聯產物產率下降至44%。對照實驗表明，在無金催化劑或電流存在下，該偶聯反應完全無法發生。

圖3. 反應條件優化（圖片來源：Nat. Synth.）

在最優反應條件下，作者系統研究了底物適用范圍(圖4)。對于芳基炔烴，苯基上的富電子基團和缺電子基團均具有良好的適用性，能以中等至良好的收率得到所需的偶聯產物(4-14)。值得注意的是，眾多含敏感氨基的富電子炔基芳胺底物均可以順利完成該電氧化偶聯，能以55-69%的產率得到目標產物(15-22)，對氧化劑敏感的硫醚底物也能以60%的收率完成該反應(23)。含雜芳環的炔烴，如噻吩(13)和吡啶(14)也具有良好的反應性，分別以67%和47%的產率得到偶聯產物。隨后作者繼續考察了脂肪族炔烴的反應性。具有環張力的環丙炔能以45%的收率完成該偶聯反應(25)。含羥基的脂肪族炔烴也具有優異的底物適用性，可以順利完成偶聯并以中等產率得到目標產物(27, 28, 33-38)，炔烴底物C4、C5和C6處的羥基能被該反應兼容(33-38)，且不會進一步轉化為相應的醚。此外，其它官能團如酯(29)、縮醛(30, 31)以及共軛烯基(32)在氧化偶聯過程中都具有良好的適用性，不會被過度氧化。各種復雜分子衍生的炔基底物均有良好的反應性，包括異龍腦(39)、葑酮(40)、薄荷醇(41)、布洛芬(42)、諾卜醇(43)以及吉非羅齊(44)，證明了該反應潛在的應用價值。隨后，作者繼續探究了芳基肼底物的適用范圍。各種取代的芳基肼，如如鹵素(45, 46)、富電子的甲氧基(47)、缺電子的三氟甲基(48)和酯基(49, 50)均具有優異的反應性，并且在間位或鄰位的相同官能團對反應收率幾乎沒有影響，能以中等至良好的產率提供偶聯產物(51-56)。

圖4. 反應底物適用范圍（圖片來源：Nat. Synth.）

在完成上述底物適用范圍研究后，作者將該電氧化策略應用于含生物活性分子骨架的復雜炔烴的偶聯反應(圖5)。氨基酸衍生的炔烴能以良好的反應性完成該催化C(sp²)-C(sp)偶聯，以40-58%的產率生成目標產物(57-62)。含氮雜環骨架的腺苷(63)和尿苷(64)衍生的炔烴底物能很好地耐受該電化學反應體系。含果糖和葡萄糖骨架的炔烴也能順利實現該電氧化偶聯，并以中等產率得到產物65和66。此外，作者進行了5?mmol克級規模下的反應性研究，得到48%產率的偶聯產物66 (1.17?g)。

圖5. 含生物活性骨架分子的反應性研究（圖片來源：Nat. Synth.）

隨后，作者探究了復雜天然生物活性片段對該電化學氧化偶聯反應的影響，以驗證其生物相容性(圖6)。單糖、氨基酸、肽、三磷酸腺苷和核苷酸加入到反應體系中時，反應產率均未出現明顯下降。而向反應中直接添加生物體中的一些核心大分子，如DNA、RNA、白蛋白、葉綠素、淀粉和酶，也均能以令人滿意的產率獲得了所需的偶聯產物3。這些實驗表明，該金催化電化學反應體系對一系列生物活性組分均具有優異的生物相容性。

圖6. 生物相容性研究（圖片來源：Nat. Synth.）

最后，作者設計了一系列機理實驗以探究該催化過程的反應機制。首先，在標準反應體系下加入TEMPO會導致產率顯著下降，同時通過HRMS成功檢測到TEMPO捕獲芳基自由基的質譜信號(圖7a)。使用鄰位烯丙醚取代的苯肼69為底物，在標準反應條件下能以42%的產率生成環化的五元環產物71(圖7b)。這些結果均表明芳基肼底物可在反應體系中生成芳基自由基中間體。平行動力學同位素實驗表明炔基C-H鍵的活化并非該反應的決速步(圖7c)。Hammett實驗進一步驗證了芳基肼衍生物的電子效應(如4-OMe、4-Cl、4-CF₃和4-CN)對反應速率的影響(圖7d)，正斜率(ρ?=?0.9774)表明在金催化劑的氧化加成過程中，缺電子的芳基自由基中間體將更有利。循環伏安實驗表明，苯肼(2)的氧化電位約為+0.53?V (vs. Ag/AgNO₃)，同時堿會通過加速氫轉移來促進苯肼的氧化。金催化劑具有兩個明顯的氧化峰，分別為Au(I)/Au(II) (E_p?=?+1.06?V vs. Ag/AgNO₃)和Au(II)/Au(III) (E_p?=?+1.41?V vs. Ag/AgNO₃)。這些結果表明芳基肼通過陽極氧化原位生成的芳基自由基可以順利被Au(I)捕獲(圖7e)。

圖7. 反應機理研究（圖片來源：Nat. Synth.）

基于上述機理實驗和文獻報道，作者提出了一種可能的反應機理(圖8)。首先，在堿的促進下，芳基肼在陽極表面發生氧化以形成高度親電的芳基自由基，該芳基自由基可被Au(I)催化劑捕獲以得到活性中間體73，同時4,7-二苯基-1,10-菲咯啉作為配體將進一步穩定該高價金物種。該中間體繼續在陽極表面發生單電子氧化生成Ar-Au(III)物種74并活化末端炔烴。最后，高價金物種75發生快速還原消除得到目標C(sp²)-C(sp)偶聯產物。

圖8. 可能的反應機理（圖片來源：Nat. Synth.）