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圖1. 生物相容性電化學(xué)金催化C(sp²)-C(sp)偶聯(lián)（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

金催化的C-C鍵氧化偶聯(lián)近年來(lái)得到了顯著的發(fā)展，由于Au(I)/Au(III)具有較高的氧化還原電位(+1.41?V)，相關(guān)反應(yīng)的催化循環(huán)通常需要使用很強(qiáng)的化學(xué)氧化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，這將導(dǎo)致反應(yīng)具有較低的官能團(tuán)兼容性和原子經(jīng)濟(jì)性。因此，如何實(shí)現(xiàn)無(wú)外源氧化劑存在下，溫和的金催化C-C偶聯(lián)反應(yīng)是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題。

炔基作為有機(jī)合成中最重要且多功能的官能團(tuán)之一，可以通過(guò)氧化還原、加成、取代等反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為眾多復(fù)雜基團(tuán)(圖2a)。由于端炔氫原子具有一定酸性，C(sp³)-C(sp)鍵的構(gòu)建可以通過(guò)末端炔烴親核取代或加成來(lái)實(shí)現(xiàn)。相比較而言，C(sp²)-C(sp)鍵的形成更具挑戰(zhàn)性，經(jīng)典的Pd/Cu共催化Sonogashira偶聯(lián)已成為最有效的策略。然而，鈀活性物種的高反應(yīng)性在一定程度上會(huì)導(dǎo)致這類(lèi)反應(yīng)的官能團(tuán)相容性較低，從而限制其應(yīng)用范圍。在此基礎(chǔ)上，使用金催化的氧化C(sp²)-C(sp)鍵偶聯(lián)反應(yīng)近年來(lái)得到了廣泛關(guān)注，這類(lèi)反應(yīng)通常需要添加化學(xué)計(jì)量的氧化劑，如PhI(OAc)₂。最近，在無(wú)外源氧化劑存在下，芳基重氮鹽與末端炔烴或三甲基甲硅烷基保護(hù)炔烴的偶聯(lián)反應(yīng)也得到了一定的發(fā)展(圖2b)。然而由于重氮鹽固有的強(qiáng)親電性和氧化性，這類(lèi)反應(yīng)一般不適用于氧化還原敏感的基團(tuán)，因此作者考慮是否可以由穩(wěn)定的芳基肼出發(fā)，在溫和條件下原位直接生成芳基自由基，代替上述反應(yīng)中使用的重氮鹽。電化學(xué)反應(yīng)可以通過(guò)改變氧化電位方便地調(diào)節(jié)氧化過(guò)程，其在過(guò)渡金屬催化的氧化偶聯(lián)反應(yīng)中得到了廣泛的研究。2019年，史曉東課題組首次實(shí)現(xiàn)了兩種不同炔烴的電化學(xué)金催化C(sp)-C(sp)偶聯(lián)(圖2c)，隨后又報(bào)道了電化學(xué)條件下芳基硼酸和末端炔烴之間的C(sp²)-C(sp)偶聯(lián)。謝勁課題組長(zhǎng)期致力于過(guò)渡金屬催化氧化偶聯(lián)反應(yīng)的研究，在此工作中，他們使用廉價(jià)的RVC/Ni為電極，成功實(shí)現(xiàn)了高度官能團(tuán)化端炔與芳基肼之間的電化學(xué)金催化C(sp²)-C(sp)脫氫偶聯(lián)(圖2d)。

圖2. 研究背景與反應(yīng)設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

首先，作者以富電子的2-乙炔基苯胺(1)和4-氰基苯肼(2)為模板底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化(圖3)。在單室型電解池中，使用RVC為陽(yáng)極，Ni片為陰極，ⁿBu₄NOAc為電解質(zhì)，dppm(AuCl)₂為催化劑，同時(shí)添加4,7-二苯基-1,10-菲咯啉為配體穩(wěn)定反應(yīng)中生成的高價(jià)金物種，在5 mA恒電流電解條件下能以63%的收率得到目標(biāo)偶聯(lián)產(chǎn)物3，且未觀察到環(huán)化副產(chǎn)物3’的生成。使用其它質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑，如DCM和MeOH均會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)產(chǎn)率降低。電解質(zhì)由ⁿBu₄NOAc替換為ⁿBu₄NPF₆或ⁿBu₄NBF₄均不利于C(sp²)-C(sp)偶聯(lián)產(chǎn)物的生成，這可能是由于ⁿBu₄NOAc能在一定程度上穩(wěn)定高價(jià)金中間體。各種配體和金催化劑的篩選表明dppm(AuCl)₂和4,7-二苯基-1,10-菲咯啉為該催化體系的最佳搭配。將電流提高至9 mA時(shí)，偶聯(lián)產(chǎn)物產(chǎn)率下降至44%。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，在無(wú)金催化劑或電流存在下，該偶聯(lián)反應(yīng)完全無(wú)法發(fā)生。

圖3. 反應(yīng)條件優(yōu)化（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者系統(tǒng)研究了底物適用范圍(圖4)。對(duì)于芳基炔烴，苯基上的富電子基團(tuán)和缺電子基團(tuán)均具有良好的適用性，能以中等至良好的收率得到所需的偶聯(lián)產(chǎn)物(4-14)。值得注意的是，眾多含敏感氨基的富電子炔基芳胺底物均可以順利完成該電氧化偶聯(lián)，能以55-69%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(15-22)，對(duì)氧化劑敏感的硫醚底物也能以60%的收率完成該反應(yīng)(23)。含雜芳環(huán)的炔烴，如噻吩(13)和吡啶(14)也具有良好的反應(yīng)性，分別以67%和47%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物。隨后作者繼續(xù)考察了脂肪族炔烴的反應(yīng)性。具有環(huán)張力的環(huán)丙炔能以45%的收率完成該偶聯(lián)反應(yīng)(25)。含羥基的脂肪族炔烴也具有優(yōu)異的底物適用性，可以順利完成偶聯(lián)并以中等產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(27, 28, 33-38)，炔烴底物C4、C5和C6處的羥基能被該反應(yīng)兼容(33-38)，且不會(huì)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醚。此外，其它官能團(tuán)如酯(29)、縮醛(30, 31)以及共軛烯基(32)在氧化偶聯(lián)過(guò)程中都具有良好的適用性，不會(huì)被過(guò)度氧化。各種復(fù)雜分子衍生的炔基底物均有良好的反應(yīng)性，包括異龍腦(39)、葑酮(40)、薄荷醇(41)、布洛芬(42)、諾卜醇(43)以及吉非羅齊(44)，證明了該反應(yīng)潛在的應(yīng)用價(jià)值。隨后，作者繼續(xù)探究了芳基肼底物的適用范圍。各種取代的芳基肼，如如鹵素(45, 46)、富電子的甲氧基(47)、缺電子的三氟甲基(48)和酯基(49, 50)均具有優(yōu)異的反應(yīng)性，并且在間位或鄰位的相同官能團(tuán)對(duì)反應(yīng)收率幾乎沒(méi)有影響，能以中等至良好的產(chǎn)率提供偶聯(lián)產(chǎn)物(51-56)。

圖4. 反應(yīng)底物適用范圍（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

在完成上述底物適用范圍研究后，作者將該電氧化策略應(yīng)用于含生物活性分子骨架的復(fù)雜炔烴的偶聯(lián)反應(yīng)(圖5)。氨基酸衍生的炔烴能以良好的反應(yīng)性完成該催化C(sp²)-C(sp)偶聯(lián)，以40-58%的產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物(57-62)。含氮雜環(huán)骨架的腺苷(63)和尿苷(64)衍生的炔烴底物能很好地耐受該電化學(xué)反應(yīng)體系。含果糖和葡萄糖骨架的炔烴也能順利實(shí)現(xiàn)該電氧化偶聯(lián)，并以中等產(chǎn)率得到產(chǎn)物65和66。此外，作者進(jìn)行了5?mmol克級(jí)規(guī)模下的反應(yīng)性研究，得到48%產(chǎn)率的偶聯(lián)產(chǎn)物66 (1.17?g)。

圖5. 含生物活性骨架分子的反應(yīng)性研究（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

隨后，作者探究了復(fù)雜天然生物活性片段對(duì)該電化學(xué)氧化偶聯(lián)反應(yīng)的影響，以驗(yàn)證其生物相容性(圖6)。單糖、氨基酸、肽、三磷酸腺苷和核苷酸加入到反應(yīng)體系中時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率均未出現(xiàn)明顯下降。而向反應(yīng)中直接添加生物體中的一些核心大分子，如DNA、RNA、白蛋白、葉綠素、淀粉和酶，也均能以令人滿意的產(chǎn)率獲得了所需的偶聯(lián)產(chǎn)物3。這些實(shí)驗(yàn)表明，該金催化電化學(xué)反應(yīng)體系對(duì)一系列生物活性組分均具有優(yōu)異的生物相容性。

圖6. 生物相容性研究（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

最后，作者設(shè)計(jì)了一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)以探究該催化過(guò)程的反應(yīng)機(jī)制。首先，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系下加入TEMPO會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率顯著下降，同時(shí)通過(guò)HRMS成功檢測(cè)到TEMPO捕獲芳基自由基的質(zhì)譜信號(hào)(圖7a)。使用鄰位烯丙醚取代的苯肼69為底物，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下能以42%的產(chǎn)率生成環(huán)化的五元環(huán)產(chǎn)物71(圖7b)。這些結(jié)果均表明芳基肼底物可在反應(yīng)體系中生成芳基自由基中間體。平行動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)表明炔基C-H鍵的活化并非該反應(yīng)的決速步(圖7c)。Hammett實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了芳基肼衍生物的電子效應(yīng)(如4-OMe、4-Cl、4-CF₃和4-CN)對(duì)反應(yīng)速率的影響(圖7d)，正斜率(ρ?=?0.9774)表明在金催化劑的氧化加成過(guò)程中，缺電子的芳基自由基中間體將更有利。循環(huán)伏安實(shí)驗(yàn)表明，苯肼(2)的氧化電位約為+0.53?V (vs. Ag/AgNO₃)，同時(shí)堿會(huì)通過(guò)加速氫轉(zhuǎn)移來(lái)促進(jìn)苯肼的氧化。金催化劑具有兩個(gè)明顯的氧化峰，分別為Au(I)/Au(II) (E_p?=?+1.06?V vs. Ag/AgNO₃)和Au(II)/Au(III) (E_p?=?+1.41?V vs. Ag/AgNO₃)。這些結(jié)果表明芳基肼通過(guò)陽(yáng)極氧化原位生成的芳基自由基可以順利被Au(I)捕獲(圖7e)。

圖7. 反應(yīng)機(jī)理研究（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）

基于上述機(jī)理實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了一種可能的反應(yīng)機(jī)理(圖8)。首先，在堿的促進(jìn)下，芳基肼在陽(yáng)極表面發(fā)生氧化以形成高度親電的芳基自由基，該芳基自由基可被Au(I)催化劑捕獲以得到活性中間體73，同時(shí)4,7-二苯基-1,10-菲咯啉作為配體將進(jìn)一步穩(wěn)定該高價(jià)金物種。該中間體繼續(xù)在陽(yáng)極表面發(fā)生單電子氧化生成Ar-Au(III)物種74并活化末端炔烴。最后，高價(jià)金物種75發(fā)生快速還原消除得到目標(biāo)C(sp²)-C(sp)偶聯(lián)產(chǎn)物。

圖8. 可能的反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：Nat. Synth.）