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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

含氟取代基（如CF₃）和飽和五元環(huán)是廣泛存在于眾多生物活性分子和藥物中的重要結(jié)構(gòu)單元。近些年，三氟甲基官能團(tuán)化的五元環(huán)化合物在藥物設(shè)計(jì)中受到廣泛關(guān)注（Figure 1A）。因此，發(fā)展模塊化的合成方法實(shí)現(xiàn)此類化合物的合成具有重要的意義。目前發(fā)展的Pd-催化的不對稱(3+2)環(huán)加成反應(yīng)以及Ir/Cu-催化烷烴的脫氧或脫鹵三氟甲基化反應(yīng)均依賴于活性官能團(tuán)的使用（如烯烴、醇、鹵素等）（Figure 1B）。而通過具有挑戰(zhàn)性的C(sp³)-H直接三氟甲基化來構(gòu)建CF₃官能團(tuán)化的五元環(huán)則少有報(bào)道。因此利用模塊化的合成方法高化學(xué)選擇性和立體選擇性的實(shí)現(xiàn)C(sp³)-H直接三氟甲基過程有待進(jìn)一步發(fā)展。

金屬催化卡賓C(sp³)-H插入反應(yīng)已在現(xiàn)代有機(jī)合成中得到了廣泛的應(yīng)用。最近，支志明院士課題組利用金屬α-烷基-α-烷基卡賓卟啉物種實(shí)現(xiàn)了分子內(nèi)與O-和N-相鄰的C(sp³)-H的插入，以良好的非對映選擇性構(gòu)建了一系列五元環(huán)化合物（四氫呋喃和吡咯烷）（Figure 1C）。作者設(shè)想如果使用α-三氟甲基-α-烷基卡賓來代替α-烷基-α-烷基卡賓來實(shí)現(xiàn)反應(yīng)即可構(gòu)建一系列CF₃官能團(tuán)化的五元環(huán)。實(shí)現(xiàn)此過程的主要挑戰(zhàn)在于需要使用有毒和揮發(fā)性的氟烷基重氮化合物，高位點(diǎn)選擇性和立體選擇性實(shí)現(xiàn)惰性C(sp³)-H鍵的官能團(tuán)化以及避免潛在的競爭性轉(zhuǎn)化（β-H消除或β-F消除）（Figure 1D）。最近，香港大學(xué)支志明院士課題組使用雙Rh(II)催化劑，利用α-三氟甲基-α-烷基卡賓插入C(sp³)-H鍵，以良好的位點(diǎn)選擇性和立體選擇性控制實(shí)現(xiàn)了七類三氟甲基官能團(tuán)化的飽和五元環(huán)化合物的合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者利用可以實(shí)現(xiàn)十克級規(guī)模制備的α-三氟甲基胺鹽酸鹽1aa作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試和條件篩選（Figure 2）。通過對一系列過渡金屬催化劑（Figure 2A）、配體（Figure 2B）等條件進(jìn)行優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)首先使用1aa與NaNO₂在CH₂Cl₂/H₂O(10:1)中反應(yīng)原位實(shí)現(xiàn)α-三氟甲基-α-烷基重氮化合物的合成，隨后使用Rh₂(S-TFPTTL)₄ (1 mol%)作為催化劑，在CH₂Cl₂ (1 mL)中-78 ^oC反應(yīng)4小時(shí)可以以93%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物2的合成（>99:1 d.r.; 98:2 r.r.; 94:6 e.r.）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對一系列α-三氟甲基胺鹽酸鹽的底物范圍進(jìn)行了探索。通過芐基C-H插入過程，以良好的產(chǎn)率（55-95%）和立體選擇性實(shí)現(xiàn)了一系列三氟甲基官能團(tuán)化的環(huán)戊烷2-37的合成（Table 1）。值得注意的是，不同的含氟烷基C₂F₅（21）和C₃F₇（22）以及一系列雜芳環(huán)，如呋喃（23）、噻吩（24）、苯并呋喃（25）、吲哚（26，28）、苯并噻吩（27）、咔唑（29）、二苯并呋喃（30）、二苯并噻吩（31）等均可兼容此轉(zhuǎn)化。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者探索了O-和N-相鄰的C-H的插入反應(yīng)（Table 2）。一系列取代的芐醚可以經(jīng)歷α-三氟甲基-α-烷基卡賓插入相對較弱的C-H鍵，以90-96%的產(chǎn)率，>99:1的非對映選擇性實(shí)現(xiàn)四氫呋喃產(chǎn)物38-43的合成。此外，烷基醚底物也可順利兼容，以90%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物44。具有較大立體位阻的三級C-H鍵亦可兼容，以良好的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)螺環(huán)化合物45和46的合成。除此之外，不同芳基（47-52）、烷基取代（53, 54）的Ts保護(hù)的胺類底物也可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。值得注意的是，對于具有挑戰(zhàn)性的含有非活化脂肪C-H鍵的底物，仍可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的位點(diǎn)選擇性實(shí)現(xiàn)56-59的合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于自然界的生物分子缺少含氟基團(tuán)，并且在藥物發(fā)現(xiàn)中對氟化分子的需求日益增加。作者利用此策略合成出的活性雜芳環(huán)化合物的衍生化快速構(gòu)建了含有CF₃取代環(huán)戊烷骨架的小分子藥物和生物活性化合物。例如，產(chǎn)物24通過乙酰化得到63（80%），隨后63與肼縮合得到64（91%），最后64與溴乙基咪唑經(jīng)歷S_N2取代得到平喘藥的手性CF₃類似物65的合成（80%）。此外，利用產(chǎn)物23可以通過RuCl₃/NaIO₄氧化（68，83% 收率, > 99:1 d.r.）以及酯化過程實(shí)現(xiàn)三氟甲基官能團(tuán)化的雌酮衍生物69（90% 收率, > 99:1 d.r., 89:11 e.r.）的合成。利用產(chǎn)物13可以通過BBr₃去甲基化（71，90% 收率）以及與Ac保護(hù)的齊墩果酸反應(yīng)得到三氟甲基官能團(tuán)化的齊墩果酸衍生物72（81% 收率, > 99:1 d.r.）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入探索反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Scheme 2）。首先，作者嘗試合成α-三氟甲基-α-烷基卡賓銠中間體，但是始終未能成功。但是作者合成了相對穩(wěn)定的α-三氟甲基-α-烷基卡賓釕中間體78（85%）和79（65%），且通過核磁、紫外以及質(zhì)譜對其結(jié)構(gòu)對其表征。這是迄今為止首例實(shí)現(xiàn)了α-三氟甲基-α-烷基卡賓金屬絡(luò)合物的合成（Scheme 2A）；盡管利用類似的方法并沒有實(shí)現(xiàn)活性更高的絡(luò)合物80的分離，但是通過對化學(xué)計(jì)量的轉(zhuǎn)化得到的產(chǎn)物證明了α-三氟甲基-α-烷基卡賓釕中間體的存在（Scheme 2C）。隨后，作者利用KIE實(shí)驗(yàn)得出k_H/k_D = 2.1:1，這與傳統(tǒng)的雙Rh(II,II)催化α-重氮羰基化合物的分子內(nèi)卡賓C-H插入過程相一致（Scheme 2B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者通過DFT計(jì)算對雙銠卡賓中間體的構(gòu)象進(jìn)行了探索（Figure 3A）。此外，為了進(jìn)一步闡明此反應(yīng)的位點(diǎn)選擇性、對映選擇性和非對映選擇性，作者對相應(yīng)的過渡態(tài)的幾何構(gòu)型進(jìn)行了優(yōu)化，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分析了與選擇性密切相關(guān)的非共價(jià)相互作用（Figure 3B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）