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阿爾茲海默癥（Alzheimer’s Disease, AD），俗稱“老年癡呆”，是癡呆癥（Dementia）中最常見的類型，超過(guò)了其他常見的神經(jīng)退行性疾病如帕金森式綜合征、“漸凍人”ALS等疾病患病人數(shù)的總和。正如其俗名所示，阿爾茲海默癥多發(fā)于老齡人群；隨著我國(guó)人口老齡化日益顯著，中國(guó)現(xiàn)今約有1000萬(wàn)名的阿爾茲海默癥患者，排名世界第一。

“我感覺我的葉子要掉光了，風(fēng)雨裹挾著我的樹葉，我已經(jīng)搞不清楚所發(fā)生的一切”——電影《困在時(shí)間里的父親》中，由曾摘得奧斯卡最佳男主角的演員安東尼·霍普金斯扮演的阿爾茲海默癥患者，無(wú)助地道出了這類疾病的苦痛。數(shù)據(jù)顯示，從確診到離世，阿爾茲海默癥患者平均擁有4-8年的壽命，在此期間會(huì)經(jīng)歷失憶、語(yǔ)言障礙、認(rèn)知障礙直至全身衰竭，無(wú)論是對(duì)患者還是對(duì)親屬，都會(huì)造成巨大的傷痛和折磨。

然而時(shí)至今日，阿爾茲海默癥的原理仍尚未明確，我們對(duì)它的發(fā)生機(jī)制知之甚少。學(xué)界存在著幾種假說(shuō)，Aβ假說(shuō)是其中較為主流的說(shuō)法之一，即β-淀粉樣蛋白（Aβ）過(guò)度表達(dá)聚集成了淀粉樣斑塊，這些在大腦里“意外”聚集的蛋白質(zhì)，誘發(fā)了阿爾茲海默癥。基于此假說(shuō)的藥物研發(fā)，盡管產(chǎn)生了一些富有爭(zhēng)議的結(jié)果，但遺憾的是目前沒有任何藥物能夠完全逆轉(zhuǎn)AD的疾病發(fā)展。全球最大制藥公司之一的輝瑞，盡管對(duì)AD藥物的市場(chǎng)評(píng)估價(jià)值超過(guò)了一萬(wàn)億美元，但受制于尚未明確的AD致病機(jī)理，也難以研發(fā)出真正有效果的藥物；2017年，輝瑞在經(jīng)歷了一系列失敗后退出了AD制藥嘗試。

“Genes never lie”，基因從不撒謊。亨廷頓疾病、唐氏綜合癥、乳腺癌……這些疾病曾經(jīng)困擾人類，從致病基因出發(fā)找到相應(yīng)的生化通路，進(jìn)而闡釋致病機(jī)理并開展藥物研發(fā)，被一次又一次地證明是破解這些疾病最有效的方法。近30年來(lái)，伴隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展及AD病人基因庫(kù)信息的完善，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）確定了APOE4是AD最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)基因。這引起了施一公研究組的重點(diǎn)關(guān)注。

APOE基因位于人類的第19號(hào)染色體上。正如我們所知道的，基因要行使功能，需要翻譯成蛋白質(zhì)；APOE，主要負(fù)責(zé)編碼載脂蛋白E（即APOE蛋白）。

APOE蛋白，是人體載脂蛋白之一，主要參與人體脂蛋白的轉(zhuǎn)化和代謝，比如，我們?nèi)梭w肝臟所產(chǎn)生的膽固醇，可以“搭載”APOE蛋白，通過(guò)血液運(yùn)輸?shù)缴眢w的各個(gè)部位。APOE蛋白全長(zhǎng)有299個(gè)氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4三種亞型。這種差異是由一個(gè)微小變量引起的：在299個(gè)氨基酸中，當(dāng)兩個(gè)位點(diǎn)的氨基酸（第112個(gè)和158個(gè)）不同時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生不同類型的APOE蛋白。

決定這一關(guān)鍵性氨基酸差異的，便是“生產(chǎn)”APOE蛋白的APOE基因。在基因中，每三個(gè)堿基編碼一個(gè)氨基酸。與APOE2、APOE3和APOE4蛋白相對(duì)應(yīng)的基因也存在三種形式，對(duì)應(yīng)這些蛋白亞型的差異僅僅存在于2個(gè)堿基上。然而這樣微小的差異，卻能蝴蝶效應(yīng)般引發(fā)人體巨大的生理差異。

從傳統(tǒng)意義上說(shuō)，APOE基因主要與體內(nèi)的脂肪代謝功能相關(guān)，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，它也指向了阿爾茲海默癥的不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。人類基因組是含有兩組染色體的二倍體，也就是說(shuō)任何基因都有兩個(gè)拷貝、兩個(gè)“待填選項(xiàng)”，在第19號(hào)染色體上亦然。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，APOE2的攜帶者，不容易患AD。對(duì)于APOE4的攜帶者：當(dāng)基因中有一個(gè)拷貝的APOE4，AD患病幾率將增加3倍；當(dāng)兩個(gè)拷貝都是APOE4時(shí)，AD的患病風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)提高8-12倍，高出接近一個(gè)數(shù)量級(jí)。這意味著，APOE4的致病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)明顯的劑量效應(yīng)；此外，APOE4攜帶者的平均患病年齡也提早了4-6年以上。

正因如此，APOE4被視作是阿爾茲海默癥的最大風(fēng)險(xiǎn)基因。但事實(shí)上，APOE4和APOE2基因所相差的僅僅是兩個(gè)堿基，它們的產(chǎn)物蛋白差的不過(guò)是兩個(gè)氨基酸。為何如此細(xì)小的差異能夠引發(fā)差之千里的效應(yīng)？施一公研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，這背后或許正潛藏著破解AD之謎的關(guān)鍵信息。

他們有了一個(gè)樸素的疑問，是否存在“掌管”記憶的蛋白，與APOE4蛋白發(fā)生了相關(guān)關(guān)系呢？

與此同時(shí)，施一公團(tuán)隊(duì)也密切關(guān)注著另一領(lǐng)域的研究進(jìn)展：記憶。正如我們所熟知的，記憶衰退是AD最顯著的臨床表現(xiàn)之一。記憶是怎么形成的，眾說(shuō)紛紜，但它一直都是神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的圣杯。由此，施一公研究團(tuán)隊(duì)的目光逐漸聚焦到了另一號(hào)關(guān)鍵角色上：LilrB3蛋白。

然而，LilrB3蛋白長(zhǎng)期被歸類為“orphan receptor”（孤兒受體），它的受體一直未知。LilrB家族存在與APOE4發(fā)生結(jié)合的蛋白嗎？它會(huì)是LilrB3嗎？

綜合大量的研究成果以及實(shí)驗(yàn)探索，施一公研究團(tuán)隊(duì)逐漸建立起了一個(gè)關(guān)系到阿爾茲海默癥機(jī)理“另起山頭”的大膽猜測(cè)：LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，并且只和APOE4結(jié)合而不與APOE2結(jié)合。如果這種猜想成立，那么這種相互作用，有可能解釋了AD的生物化學(xué)原理：APOE4與LilrB蛋白的結(jié)合，“激活”小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致了神經(jīng)突觸的剪切，進(jìn)而致使失憶并引發(fā)AD。這樣的結(jié)合，是否正如游戲中的精巧“機(jī)關(guān)”，控制著記憶的消失？

這是一個(gè)原創(chuàng)性的猜想。下一步，便是驗(yàn)證這樣的猜想是否“道破天機(jī)”。

通過(guò)一系列生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地研究了LilrB人源家族的五個(gè)同源蛋白LilrB1/2/3/4/5和APOE三個(gè)亞型APOE2/3/4的相互作用。令人驚喜的是，最終，他們發(fā)現(xiàn)雖然LilrB1/2/3/4/5高度保守，但是LilrB3和APOE有特異性的結(jié)合。并且，正如預(yù)想的一樣，APOE4和LilrB3有結(jié)合，APOE3結(jié)合較弱，而APOE2幾乎完全不結(jié)合（圖2）。

圖2 LilrB3和APOE特異性結(jié)合

進(jìn)一步，他們也證實(shí)了小膠質(zhì)細(xì)胞因?yàn)檫@種結(jié)合而“蘇醒”的事實(shí)，即APOE4在結(jié)合LilrB3之后，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入激活狀態(tài)（圖3）。在敲除了LilrB3受體后，APOE4并不能引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，證明了APOE4-LilrB3的結(jié)合對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活特異性。

圖3 APOE4在結(jié)合LilrB3之后導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入激活狀態(tài)

同時(shí)，本研究還通過(guò)生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)了LilrB3的D2和D4結(jié)構(gòu)域，是APOE4的結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)生化實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出了APOE2的NTD和CTD結(jié)合阻擋了結(jié)合位點(diǎn)這一模型，解釋了APOE4結(jié)合LilrB3而APOE2不結(jié)合的原因。此外，本研究還用冷凍電鏡解析了APOE4和LilrB3的結(jié)合結(jié)構(gòu)（圖4），揭示了結(jié)合細(xì)節(jié)，進(jìn)一步證實(shí)了生化實(shí)驗(yàn)的猜測(cè)——這也是世界上第一個(gè)被解析的APOE蛋白和受體結(jié)合的結(jié)構(gòu)信息，可能為進(jìn)一步的藥物設(shè)計(jì)提供重要信息。

圖4 APOE4—LilrB3復(fù)合物整體結(jié)構(gòu)

綜上所述，本研究報(bào)道了APOE4在結(jié)合小膠質(zhì)細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)蛋白LilrB3之后，可以導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入激活狀態(tài)；該激活狀態(tài)最近也被其他文獻(xiàn)報(bào)道和阿茲海默癥的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。由此，本文找到的遺忘的“機(jī)關(guān)”，可能為APOE4導(dǎo)致AD提供了一個(gè)全新的分子機(jī)理解釋，為人類征服AD帶來(lái)了一線曙光。

阿爾茲海默癥領(lǐng)域?qū)θ祟悂?lái)說(shuō)，一直是棘手的重大疾病；探尋其背后的機(jī)理，正猶如大海撈針，需要科研工作者天賦性的探索直覺，和沉住氣做基礎(chǔ)研究的毅力。本項(xiàng)研究始于2014年，從最初的猜想，到生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提出模型，再到解出結(jié)構(gòu)并在細(xì)胞模型中得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果，完成對(duì)猜想的證明，歷經(jīng)八年，終鑄一劍。本文的共同通訊作者、共同第一作者，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后周家耀經(jīng)歷和見證了本項(xiàng)研究的全程，他介紹說(shuō)除了科學(xué)假說(shuō)，本項(xiàng)研究中最難的，是做重大的、原創(chuàng)的基礎(chǔ)科學(xué)問題的“堅(jiān)持”和“勇氣”。在別人做一些相對(duì)簡(jiǎn)單但能發(fā)“大文章”的課題的時(shí)候，靜下心，沉住氣，“堅(jiān)持”做能改變世界的研究的初心。在博士5年級(jí)沒有任何成果無(wú)法畢業(yè)的情況下，仍不放棄繼續(xù)探索的“勇氣”，相信直覺，把路“走通”。

接下來(lái)，施一公研究團(tuán)隊(duì)將延續(xù)本研究的成果，向阿爾茲海默癥的藥物研發(fā)發(fā)起新的征程。同時(shí)，由于APOE基因、LilrB蛋白也與癌癥相關(guān)，他們也將把視線同步投向抗癌領(lǐng)域。

西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院施一公教授和西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后周家耀為本文的共同通訊作者。西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后周家耀、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生王雨蒙為本文的共同第一作者。西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后黃高興宇為結(jié)構(gòu)解析提供了幫助，安徽醫(yī)科大學(xué)朱昱敏副教授為RNA-seq數(shù)據(jù)分析提供了幫助。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后金辰、原科研助理?xiàng)蠲簦骱髮W(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生敬丹、汲凱，參與了本研究的部分工作。本研究獲得了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、西湖大學(xué)和北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心（清華）的相關(guān)經(jīng)費(fèi)支持。