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JMC：山大李敏勇團(tuán)隊(duì)在靶向蛋白降解新策略和新技術(shù)研究方面取得新進(jìn)展
來源：山東大學(xué) 2023-01-09
導(dǎo)讀：近日，山東大學(xué)藥學(xué)院李敏勇教授團(tuán)隊(duì)在新型靶向蛋白降解策略研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展，在藥物化學(xué)權(quán)威期刊Journal of Medicinal Chemistry（中科院一區(qū)，TOP）上發(fā)表了題為“Targeted Protein Degradation Induced by HEMTACs Based on HSP90”的研究性論文，藥學(xué)院博士研究生李臻臻為第一作者，李敏勇教授為獨(dú)立通訊作者，山東大學(xué)為第一作者單位和唯一通訊作者單位。
在對(duì)藥物化學(xué)的不斷探索中，新的靶向疾病驅(qū)動(dòng)蛋白的策略正在不斷地被開發(fā)，其中，由小分子誘導(dǎo)的靶向蛋白降解策略是近年來最值得關(guān)注的，該策略可以靶向無活性位點(diǎn)或者不可成藥的蛋白靶標(biāo)，使得降解任意一種蛋白成為了可能。PROTAC技術(shù)相關(guān)的候選藥物ARV-110和ARV-471已進(jìn)入臨床II期，PROTAC技術(shù)主要針對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白，而LYTAC和AbTAC等一系列技術(shù)可以降解細(xì)胞外分泌蛋白和膜蛋白。蛋白降解技術(shù)在靶向不可成藥靶點(diǎn)和疾病治療方面展現(xiàn)出了非常大的潛力。雖然這些新的降解技術(shù)的出現(xiàn)可以克服小分子抑制劑的局限性，但是，新興的降解技術(shù)也存在一些局限性，小分子PROTAC通過“劫持”E3連接酶發(fā)揮其降解作用，然而已有研究表明基于VHL和CRBN的小分子PROTAC在細(xì)胞中會(huì)引起脫靶效應(yīng)和耐藥機(jī)制的產(chǎn)生。因此，迫切需要擴(kuò)大靶向降解技術(shù)的范圍，開發(fā)新的蛋白降解技術(shù)。李敏勇教授團(tuán)隊(duì)基于熱休克蛋白90（HSP90）能夠結(jié)合E3泛素連接酶形成復(fù)合物的關(guān)鍵特性以及HSP90與腫瘤之間的密切關(guān)系，設(shè)計(jì)開發(fā)一種新型的蛋白降解技術(shù)，并將其命名為熱休克蛋白90介導(dǎo)的靶向嵌合體(HEat shock protein 90 (HSP90)-MediatedTArgetingChimeras, HEMTACs)。小分子HEMTACs包含三個(gè)部分：與靶蛋白結(jié)合的配體、連接鏈和與HSP90結(jié)合的配體。連接鏈連接兩個(gè)配體構(gòu)成小分子HEMTACs。HEMTACs通過“劫持”HSP90，也就是“劫持”HSP90/E3泛素連接酶復(fù)合物（HSP90/E3），可以誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白（POI）、HEMTAC和HSP90/E3復(fù)合物之間形成新的三元復(fù)合物。形成的POI-HEMTAC-HSP90/E3三元復(fù)合物是將E3泛素連接酶招募到目標(biāo)蛋白以及隨后的泛素分子轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)目標(biāo)蛋白被蛋白酶體降解的必要條件。該研究工作以CDK4/6抑制劑和HSP90抑制劑作為相應(yīng)的配體設(shè)計(jì)并合成了一系列靶向CDK4/6的小分子HEMTACs。活性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，小分子HEMTAC在B16F10黑色素瘤細(xì)胞中能夠成功誘導(dǎo)CDK4/6的降解，并且小分子HEMTAC具有顯著的體內(nèi)抗黑色素瘤的作用。綜上，這一概念驗(yàn)證研究證明了小分子HEMTACs作為一種新型的靶向降解策略的可行性，并為降解同一靶點(diǎn)提供了更多的選擇，同時(shí)也為開發(fā)其他相關(guān)的蛋白降解技術(shù)提供了一種新的、行之有效的策略。近年來，李敏勇教授團(tuán)隊(duì)綜合應(yīng)用合理藥物設(shè)計(jì)、計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)、分子生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)等手段進(jìn)行藥物化學(xué)研究工作，在生物活性的可視化研究、分子探針研究以及合理藥物設(shè)計(jì)與藥物化學(xué)研究等方面取得了一系列研究成果，近5年先后以通訊作者在J. Am. Chem. Soc.、Cell Chem. Biol.、Acta Pharm. Sin. B、J. Med. Chem.、Anal. Chem.等期刊發(fā)表SCI論文70余篇，被SCI引用5400余次，被引H指數(shù)為41；授權(quán)中國(guó)和PCT發(fā)明專利20項(xiàng)。上述研究成果獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省泰山學(xué)者、山東省自然科學(xué)基金、微生物技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新群體基金等項(xiàng)目的資助。論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c01648
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