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與不含氟的類似物相比，含氟分子往往具有獨(dú)特的生物活性。目前，進(jìn)入全球市場(chǎng)53%的農(nóng)用化學(xué)品和18%的藥品至少含有一個(gè)氟原子。在氟合成子中，二氟亞甲基基團(tuán)是一種具有吸引力的結(jié)構(gòu)，其中，α,α-二氟甲基酮和α,α-二氟-β-羥基酮是可用于獲取各種二氟甲基化合物的多功能結(jié)構(gòu)。此外，含有二氟酮單元的生物活性分子已被證明是許多酶(如HIV蛋白酶或GABAB受體)的有效抑制劑。二氟烯醇酯的生成是構(gòu)建二氟酮的一種方法，目前已有幾種策略通過(guò)Mukaiyama羥醛縮合反應(yīng)制備α,α-二氟-β-羥基酮。這些方法需要制備二氟烯醇硅醚前體或通過(guò)Reformatsky反應(yīng)進(jìn)行。因此，烯醇硅醚較差的穩(wěn)定性和化學(xué)計(jì)量的有機(jī)金屬試劑的使用是這類方法不可避免的問(wèn)題。Colby課題組利用開(kāi)發(fā)的穩(wěn)定前體釋放三氟乙酸酯生成二氟烯醇鹽。但這種方法需要對(duì)底物預(yù)官能團(tuán)化。Leclerc課題組提出了Brook重排/氟消除的方法，但該策略因?yàn)轷；柰殡y以獲得受到限制。目前，還沒(méi)有一種方法能實(shí)現(xiàn)α,α-二氟甲基酮的直接脫質(zhì)子反應(yīng)，這可能是所生成的碳負(fù)離子由于相鄰氟的電子斥力導(dǎo)致穩(wěn)定性較差。

作者此前已經(jīng)報(bào)道了二氟甲基亞砜的脫質(zhì)子化。作者使用Schwesinger超堿 (P₄-tBu)獲得α,α-二氟羥基亞砜。Shibata和Mikami課題組已經(jīng)證明，該堿可以通過(guò)抗衡離子P₄-tBu/H⁺穩(wěn)定“裸”α-氟碳負(fù)離子，并增加對(duì)親電試劑的反應(yīng)活性。另外，硅添加劑(如TMSP)可以實(shí)現(xiàn)P₄-tBu的再生。因此，受這種新的“超堿有機(jī)催化劑”的啟發(fā)，作者希望利用化學(xué)計(jì)量的超堿實(shí)現(xiàn)前所未有的α,α-二氟甲基酮的直接去質(zhì)子官能團(tuán)化。

圖1. 研究背景（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以3g和對(duì)茴香醛為模型底物進(jìn)行條件篩選，最終確定最佳條件為：氬氣氣氛下，1.0當(dāng)量的α,α-二氟甲基酮，1.2當(dāng)量的醛，1.5當(dāng)量的TMSP, 10 mol%的P₄-tBu在THF中，0到25℃反應(yīng)24 h。用TBAF脫硅，25℃反應(yīng)1h后，以93%的高分離收率獲得了目標(biāo)產(chǎn)物4l。

圖2. 條件篩選（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在最佳條件下進(jìn)行了底物拓展。4a的¹⁹F NMR產(chǎn)率為45%，但存在3a自縮合的副產(chǎn)物5，即無(wú)法獲得4a的純品，這與此前Leclerc課題組對(duì)其易降解的描述一致。為了避免副產(chǎn)物的形成，對(duì)位引入-OMe后4b的產(chǎn)率為39%，如果使用α-CF₃則不能得到4c。鄰位引入-OMe或-Cl的二取代酮的收率分別為68%和72% (4e-f)。均三甲苯和五甲基二氟甲基酮的產(chǎn)率較高(4g-h)。另外，雜環(huán)酮的底物并不適于該反應(yīng)(4i-j)。在現(xiàn)有條件下與金剛烷酮反應(yīng)時(shí)，4k產(chǎn)率僅為20%，將硅源改為N(TMS)₃可以減少6和7的生成，獲得了91%的收率。與環(huán)己基酮反應(yīng)時(shí)，僅檢測(cè)到痕量4l。炔酮并沒(méi)有成功，因?yàn)楫a(chǎn)物被完全降解。綜上所述，與芳基二氟甲基酮相連的取代基具有重要作用，與富電子和鄰位取代的芳基酮反應(yīng)更有效。一方面，給電子取代基的引入降低了酮的親電性，從而限制了自縮合副產(chǎn)物的生成。另一方面，對(duì)于鄰位取代底物，位阻大的芳香環(huán)被扭離共軛，從而保護(hù)羰基不發(fā)生二聚化。對(duì)于脂肪族酮，只有不可烯醇化的衍生物可以反應(yīng)，這可能是由于羰基兩側(cè)去質(zhì)子化的競(jìng)爭(zhēng)。

隨后，作者對(duì)醛的適用范圍進(jìn)行探究。3a和對(duì)三氟甲基苯甲醛反應(yīng)得到4n，產(chǎn)率為70%。如預(yù)期的那樣，使用更缺電子的親電試劑代替苯甲醛可以防止酮的二聚。芳醛在苯環(huán)對(duì)位上帶有給電子基團(tuán)或吸電子基團(tuán)，可使目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到4o-t(68-88%)。鄰位和間位取代也有很好的結(jié)果，產(chǎn)率最高可達(dá)85% (4u-v)。雜芳醛(4w-z)也提供了令人滿意的產(chǎn)量(67-87%)。烷基醛的對(duì)應(yīng)產(chǎn)物4ab、4ac、4ad的產(chǎn)率在50-81%之間。隨后，作者發(fā)展了該反應(yīng)的非對(duì)映選擇性版本。由于2-(芐氧基)丙醛具有中心手性，獲得了良好的d.r(70:30)，以30%的收率分離得到主要的非對(duì)映異構(gòu)體4ae，該非對(duì)映異構(gòu)體為外消旋混合物，可能是由于反應(yīng)過(guò)程中母體醛發(fā)生了外消旋化。含兩個(gè)相鄰立體中心的醛對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物4af的產(chǎn)率為83%，d.r.為93:7且具有>99%的e.e.。

圖3. 底物拓展（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

結(jié)合此前的作者，作者提出該反應(yīng)機(jī)理有兩條路徑。路徑一首先發(fā)生3與P₄-tBu酸堿反應(yīng)，并與醛縮合得到A。生成的醇氧化合物與TMSP反應(yīng)得到C。此時(shí)形成的B將作為堿與另一個(gè)當(dāng)量的酮繼續(xù)反應(yīng)。在脫硅之前，通過(guò)對(duì)粗混合物的分析可觀察到C，從而支持了作者的假設(shè)。另外，在TMSP存在的情況下，揮發(fā)性丙烯的生成可以作為反應(yīng)驅(qū)動(dòng)力?？紤]到反應(yīng)可以在沒(méi)有TMSP的情況下進(jìn)行，作者提出了第二種途徑。3脫質(zhì)子后與醛反應(yīng)得到的負(fù)離子繼續(xù)做堿得到4。

圖4. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對(duì)不同親電試劑進(jìn)行了進(jìn)一步拓展。亞胺的對(duì)應(yīng)產(chǎn)物13a和13b產(chǎn)率高達(dá)70-88%。α-β不飽和酮只能得到1,4-加成物13c，產(chǎn)率為60%，而丙烯醛只能得到1,2-加成物4aa。與苯甲酸酐反應(yīng)能以30%的收率制得二酮13d。作者還研究了與PhSSPh的反應(yīng)，相應(yīng)產(chǎn)物13e的產(chǎn)率為61%。與炔基溴反應(yīng)可得13g，但由于易降解不能分離，核磁收率為62%。

圖5. 反應(yīng)拓展（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）