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與不含氟的類似物相比，含氟分子往往具有獨特的生物活性。目前，進入全球市場53%的農用化學品和18%的藥品至少含有一個氟原子。在氟合成子中，二氟亞甲基基團是一種具有吸引力的結構，其中，α,α-二氟甲基酮和α,α-二氟-β-羥基酮是可用于獲取各種二氟甲基化合物的多功能結構。此外，含有二氟酮單元的生物活性分子已被證明是許多酶(如HIV蛋白酶或GABAB受體)的有效抑制劑。二氟烯醇酯的生成是構建二氟酮的一種方法，目前已有幾種策略通過Mukaiyama羥醛縮合反應制備α,α-二氟-β-羥基酮。這些方法需要制備二氟烯醇硅醚前體或通過Reformatsky反應進行。因此，烯醇硅醚較差的穩定性和化學計量的有機金屬試劑的使用是這類方法不可避免的問題。Colby課題組利用開發的穩定前體釋放三氟乙酸酯生成二氟烯醇鹽。但這種方法需要對底物預官能團化。Leclerc課題組提出了Brook重排/氟消除的方法，但該策略因為酰基硅烷難以獲得受到限制。目前，還沒有一種方法能實現α,α-二氟甲基酮的直接脫質子反應，這可能是所生成的碳負離子由于相鄰氟的電子斥力導致穩定性較差。

作者此前已經報道了二氟甲基亞砜的脫質子化。作者使用Schwesinger超堿 (P₄-tBu)獲得α,α-二氟羥基亞砜。Shibata和Mikami課題組已經證明，該堿可以通過抗衡離子P₄-tBu/H⁺穩定“裸”α-氟碳負離子，并增加對親電試劑的反應活性。另外，硅添加劑(如TMSP)可以實現P₄-tBu的再生。因此，受這種新的“超堿有機催化劑”的啟發，作者希望利用化學計量的超堿實現前所未有的α,α-二氟甲基酮的直接去質子官能團化。

圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以3g和對茴香醛為模型底物進行條件篩選，最終確定最佳條件為：氬氣氣氛下，1.0當量的α,α-二氟甲基酮，1.2當量的醛，1.5當量的TMSP, 10 mol%的P₄-tBu在THF中，0到25℃反應24 h。用TBAF脫硅，25℃反應1h后，以93%的高分離收率獲得了目標產物4l。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者在最佳條件下進行了底物拓展。4a的¹⁹F NMR產率為45%，但存在3a自縮合的副產物5，即無法獲得4a的純品，這與此前Leclerc課題組對其易降解的描述一致。為了避免副產物的形成，對位引入-OMe后4b的產率為39%，如果使用α-CF₃則不能得到4c。鄰位引入-OMe或-Cl的二取代酮的收率分別為68%和72% (4e-f)。均三甲苯和五甲基二氟甲基酮的產率較高(4g-h)。另外，雜環酮的底物并不適于該反應(4i-j)。在現有條件下與金剛烷酮反應時，4k產率僅為20%，將硅源改為N(TMS)₃可以減少6和7的生成，獲得了91%的收率。與環己基酮反應時，僅檢測到痕量4l。炔酮并沒有成功，因為產物被完全降解。綜上所述，與芳基二氟甲基酮相連的取代基具有重要作用，與富電子和鄰位取代的芳基酮反應更有效。一方面，給電子取代基的引入降低了酮的親電性，從而限制了自縮合副產物的生成。另一方面，對于鄰位取代底物，位阻大的芳香環被扭離共軛，從而保護羰基不發生二聚化。對于脂肪族酮，只有不可烯醇化的衍生物可以反應，這可能是由于羰基兩側去質子化的競爭。

隨后，作者對醛的適用范圍進行探究。3a和對三氟甲基苯甲醛反應得到4n，產率為70%。如預期的那樣，使用更缺電子的親電試劑代替苯甲醛可以防止酮的二聚。芳醛在苯環對位上帶有給電子基團或吸電子基團，可使目標產物產率達到4o-t(68-88%)。鄰位和間位取代也有很好的結果，產率最高可達85% (4u-v)。雜芳醛(4w-z)也提供了令人滿意的產量(67-87%)。烷基醛的對應產物4ab、4ac、4ad的產率在50-81%之間。隨后，作者發展了該反應的非對映選擇性版本。由于2-(芐氧基)丙醛具有中心手性，獲得了良好的d.r(70:30)，以30%的收率分離得到主要的非對映異構體4ae，該非對映異構體為外消旋混合物，可能是由于反應過程中母體醛發生了外消旋化。含兩個相鄰立體中心的醛對應的產物4af的產率為83%，d.r.為93:7且具有>99%的e.e.。

圖3. 底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

結合此前的作者，作者提出該反應機理有兩條路徑。路徑一首先發生3與P₄-tBu酸堿反應，并與醛縮合得到A。生成的醇氧化合物與TMSP反應得到C。此時形成的B將作為堿與另一個當量的酮繼續反應。在脫硅之前，通過對粗混合物的分析可觀察到C，從而支持了作者的假設。另外，在TMSP存在的情況下，揮發性丙烯的生成可以作為反應驅動力?？紤]到反應可以在沒有TMSP的情況下進行，作者提出了第二種途徑。3脫質子后與醛反應得到的負離子繼續做堿得到4。

圖4. 反應機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對不同親電試劑進行了進一步拓展。亞胺的對應產物13a和13b產率高達70-88%。α-β不飽和酮只能得到1,4-加成物13c，產率為60%，而丙烯醛只能得到1,2-加成物4aa。與苯甲酸酐反應能以30%的收率制得二酮13d。作者還研究了與PhSSPh的反應，相應產物13e的產率為61%。與炔基溴反應可得13g，但由于易降解不能分離，核磁收率為62%。

圖5. 反應拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）