(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
含有α-季碳手性中心的酮,廣泛存在于生物活性化合物以及具有價值的中間體中。目前,化學家們已開發大量構建含有α-季碳手性中心環酮的直接催化對映選擇性方法,但對于含有α-季碳手性中心的非環狀酮的不對稱方法仍有待進一步的探索。其中,烯醇化物的烷基化反應是構建非環狀骨架的一種方法。E. N. Jacobsen課題組報道了一種手性Cr-salen配合物促進的三丁基錫烯醇化物的烷基化反應,合成了相應的α-季碳甲基酮。B. M. Stoltz課題組報道了一種鈀催化體系,可用于對映選擇性引入烯丙基單元。同時,化學家們還開發了其它幾種相關的對映選擇性策略,涉及β-酮羰基化合物的α-烷基化與α-卡賓插入、銅催化的?;H核試劑的烯丙基取代以及四取代環氧化物的重排的過程。另一種C-C鍵形成策略涉及前手性親核試劑和適當的羰基親電試劑的攔截。
含有合適離去基團的?;H電試劑是一種直接合成α-季碳羰基化合物的一種極具吸引力的底物。2019年,張俊良課題組(ACS Catal. 2019, 9, 6890.)報道了一種銅催化1,1-二取代聯烯與酸氟化物(acid fluorides)的對映選擇性硼?;磻?,但不適用于烯基和烷基親電試劑(Scheme 1A)。2020年,麻生明院士團隊(Chem. Sci. 2020, 11, 9115.)報道了一種對映選擇性加氫酰化的方法,合成了芳基和烷基取代的α-季碳酮。2020年,Hoveyda課題組(J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18200.)報道了一種銅催化1,1-二取代聯烯與腈合成α-季碳酮的方法,并以高對映選擇性合成了三種雙烷基取代的α-季碳酮??偟膩碚f,這些方法是有效的,并且提供了具有優異立體選擇性的酮產物,然而,反應的原位性質使得各種二烷基取代(或二芳基)四元手性中心的合成成為問題。同時,對于具有兩個大小相似的基團,很難控制E/Z親核試劑的選擇性。近日,北卡羅來納大學教堂山分校Simon J. Meek課題組報道了一種高效和對映選擇性合成含有α-季碳手性中心的酮和醛的實用方法(Scheme 1B)。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
首先,作者通過易得的羧酸衍生物與氯甲酸甲酯反應,可以良好的收率合成所需的?;妓狨ィㄈ?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; overflow-wrap: break-word !important; box-sizing: border-box !important;">5,作為?;H電試劑),且無需任何純化(eq 1)。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
其次,作者以芳基?;妓狨?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; overflow-wrap: break-word !important; box-sizing: border-box !important;">6與二硼試劑7作為模型底物,進行了相關反應條件的篩選(Table 1)。當以CuOtBu作為催化劑,L2作為配體,CD3OD作為添加劑,在THF溶劑中-50 oC反應16 h,可以>98%的收率得到產物8,er為95.5:4.5。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
在獲得上述最佳反應條件后,作者對酰基碳酸酯底物5的范圍進行了擴展(Scheme 2)。研究表明,一系列芳基羧酸衍生物、烯基/炔基羧酸衍生物以及烷基羧酸衍生物,均可與9順利反應,獲得相應的產物10a-10l、11a-11e和12a-12d,收率為32->98%,er為90:10-99:1。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
緊接著,作者對二取代的烯丙基1,1-二硼試劑2的底物范圍進行了擴展(Scheme 3)。研究表明,當底物2中的R1與R2為不同的烷基、環烷基、芳基時,均可與5順利反應,獲得相應的產物13a-13g,收率為60->98%,er為90:10-98:2。同時,通過該策略還可合成環丁基取代的α-季碳酮產物13h,收率為35%,er為90:10。
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隨后,作者發現,當使用草酸二甲酯(14)作為底物時,可與一系列有機二硼試劑2順利反應,獲得相應的α-季碳-α-酮酯衍生物15a-15h,收率為54->98%,er為96:4-99.5:0.5(Scheme 4A)。同時,當以甲酸甲酯(16)作為底物時,也能夠參與反應,獲得相應的α-季碳醛產物17。然而,由于醛產物對柱色譜分離不穩定,因此,為了測定對映選擇性,將粗產物進行鈀催化交叉偶聯以生成穩定的化合物,如18a-18d,兩步總收率為33-49%,er為92:8-97:3(Scheme 4B)。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
此外,通過CD3OD對于對映選擇性和轉化率的影響研究表明,CD3OD能夠促進催化劑的循環周轉(22→23),并且可抑制任何競爭性轉金屬化(Scheme 5A)。同時,作者提出了一種合理的催化循環過程(Scheme 5B)。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
最后,作者對反應的實用性進行了研究(Scheme 6)。首先,10e與3-溴吡啶經鈀催化的交叉偶聯反應,可以59%的收率得到偶聯產物24。13b與環己烯酮經Rh-催化的非對映選擇性共軛加成反應,可以85%的收率得到產物25,dr>98:2(Scheme 6A)。其次,15f在NaBH4條件下進行還原反應,可以55%的收率得到α-羥基酯產物26,dr為3:1(Scheme 6B)。此外,10h經氧化、還原胺化以及環化的串聯過程,可以47%的收率得到吡咯烷產物27,dr為1:1(Scheme 6C)。
(圖片來源:Angew. Chem. Int. Ed.)
總結
北卡羅來納大學教堂山分校Simon J. Meek課題組報道了一種高效和對映選擇性合成含有α-季碳手性中心的酮、α-酮酯以及醛的實用方法。其中,該反應使用簡單的羧酸衍生的?;H電試劑以及烯丙基有機二硼試劑為底物,并通過手性銅催化劑促進此類轉化。此外,通過該策略還可對映選擇性合成一系列非環狀α-季碳羰基化合物。
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