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Angew：催化不對稱合成含有α-季碳手性中心的酮、α-酮酯和醛

來源：化學加原創      2023-01-06
導讀：近日，北卡羅來納大學教堂山分校Simon J. Meek課題組報道了一種高效和對映選擇性合成含有α-季碳手性中心的酮和醛的實用方法。其中，該反應以簡單的羧酸或酯作為底物，單齒手性膦作為配體，可獲得一系列芳基、烯基、炔基和烷基取代的酮和醛衍生物，具有良好的收率以及出色的對映選擇性。其次，通過酰基取代與原位形成的手性烯丙基親核試劑之間的反應，進一步表明了質子添加劑對于反應的選擇性和轉化率具有一定的影響。此外，通過對幾個產物的后期衍生化，進一步證明了反應的實用性。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202215855

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

含有α-季碳手性中心的酮，廣泛存在于生物活性化合物以及具有價值的中間體中。目前，化學家們已開發大量構建含有α-季碳手性中心環酮的直接催化對映選擇性方法，但對于含有α-季碳手性中心的非環狀酮的不對稱方法仍有待進一步的探索。其中，烯醇化物的烷基化反應是構建非環狀骨架的一種方法。E. N. Jacobsen課題組報道了一種手性Cr-salen配合物促進的三丁基錫烯醇化物的烷基化反應，合成了相應的α-季碳甲基酮。B. M. Stoltz課題組報道了一種鈀催化體系，可用于對映選擇性引入烯丙基單元。同時，化學家們還開發了其它幾種相關的對映選擇性策略，涉及β-酮羰基化合物的α-烷基化與α-卡賓插入、銅催化的?；H核試劑的烯丙基取代以及四取代環氧化物的重排的過程。另一種C-C鍵形成策略涉及前手性親核試劑和適當的羰基親電試劑的攔截。

含有合適離去基團的?；H電試劑是一種直接合成α-季碳羰基化合物的一種極具吸引力的底物。2019年，張俊良課題組（ACS Catal. 2019, 9, 6890.）報道了一種銅催化1,1-二取代聯烯與酸氟化物（acid fluorides）的對映選擇性硼?；磻?，但不適用于烯基和烷基親電試劑（Scheme 1A）。2020年，麻生明院士團隊（Chem. Sci. 2020, 11, 9115.）報道了一種對映選擇性加氫酰化的方法，合成了芳基和烷基取代的α-季碳酮。2020年，Hoveyda課題組（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18200.）報道了一種銅催化1,1-二取代聯烯與腈合成α-季碳酮的方法，并以高對映選擇性合成了三種雙烷基取代的α-季碳酮?？偟膩碚f，這些方法是有效的，并且提供了具有優異立體選擇性的酮產物，然而，反應的原位性質使得各種二烷基取代（或二芳基）四元手性中心的合成成為問題。同時，對于具有兩個大小相似的基團，很難控制E/Z親核試劑的選擇性。近日，北卡羅來納大學教堂山分校Simon J. Meek課題組報道了一種高效和對映選擇性合成含有α-季碳手性中心的酮和醛的實用方法（Scheme 1B）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者通過易得的羧酸衍生物與氯甲酸甲酯反應，可以良好的收率合成所需的?；妓狨ィㄈ?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; overflow-wrap: break-word !important; box-sizing: border-box !important;">5，作為?；H電試劑），且無需任何純化（eq 1）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作者以芳基?；妓狨?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; overflow-wrap: break-word !important; box-sizing: border-box !important;">6與二硼試劑7作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以CuOtBu作為催化劑，L2作為配體，CD3OD作為添加劑，在THF溶劑中-50 oC反應16 h，可以>98%的收率得到產物8，er為95.5:4.5。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對酰基碳酸酯底物5的范圍進行了擴展（Scheme 2）。研究表明，一系列芳基羧酸衍生物、烯基/炔基羧酸衍生物以及烷基羧酸衍生物，均可與9順利反應，獲得相應的產物10a-10l、11a-11e和12a-12d，收率為32->98%，er為90:10-99:1。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對二取代的烯丙基1,1-二硼試劑2的底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。研究表明，當底物2中的R1與R2為不同的烷基、環烷基、芳基時，均可與5順利反應，獲得相應的產物13a-13g，收率為60->98%，er為90:10-98:2。同時，通過該策略還可合成環丁基取代的α-季碳酮產物13h，收率為35%，er為90:10。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者發現，當使用草酸二甲酯（14）作為底物時，可與一系列有機二硼試劑2順利反應，獲得相應的α-季碳-α-酮酯衍生物15a-15h，收率為54->98%，er為96:4-99.5:0.5（Scheme 4A）。同時，當以甲酸甲酯（16）作為底物時，也能夠參與反應，獲得相應的α-季碳醛產物17。然而，由于醛產物對柱色譜分離不穩定，因此，為了測定對映選擇性，將粗產物進行鈀催化交叉偶聯以生成穩定的化合物，如18a-18d，兩步總收率為33-49%，er為92:8-97:3（Scheme 4B）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過CD3OD對于對映選擇性和轉化率的影響研究表明，CD3OD能夠促進催化劑的循環周轉（22→23），并且可抑制任何競爭性轉金屬化（Scheme 5A）。同時，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 5B）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 6）。首先，10e與3-溴吡啶經鈀催化的交叉偶聯反應，可以59%的收率得到偶聯產物24。13b與環己烯酮經Rh-催化的非對映選擇性共軛加成反應，可以85%的收率得到產物25，dr>98:2（Scheme 6A）。其次，15f在NaBH4條件下進行還原反應，可以55%的收率得到α-羥基酯產物26，dr為3:1（Scheme 6B）。此外，10h經氧化、還原胺化以及環化的串聯過程，可以47%的收率得到吡咯烷產物27，dr為1:1（Scheme 6C）。

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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

北卡羅來納大學教堂山分校Simon J. Meek課題組報道了一種高效和對映選擇性合成含有α-季碳手性中心的酮、α-酮酯以及醛的實用方法。其中，該反應使用簡單的羧酸衍生的?；H電試劑以及烯丙基有機二硼試劑為底物，并通過手性銅催化劑促進此類轉化。此外，通過該策略還可對映選擇性合成一系列非環狀α-季碳羰基化合物。


文獻詳情：

Emilie Wheatley, Joseph M. Zanghi, Miles M. Mason, Simon J. Meek*. A Catalytic Method for the Enantioselective Synthesis of α-Quaternary Ketones, α-Ketoesters and Aldehydes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/ 10.1002/anie.202215855


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