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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

含有α-季碳手性中心的酮，廣泛存在于生物活性化合物以及具有價(jià)值的中間體中。目前，化學(xué)家們已開發(fā)大量構(gòu)建含有α-季碳手性中心環(huán)酮的直接催化對(duì)映選擇性方法，但對(duì)于含有α-季碳手性中心的非環(huán)狀酮的不對(duì)稱方法仍有待進(jìn)一步的探索。其中，烯醇化物的烷基化反應(yīng)是構(gòu)建非環(huán)狀骨架的一種方法。E. N. Jacobsen課題組報(bào)道了一種手性Cr-salen配合物促進(jìn)的三丁基錫烯醇化物的烷基化反應(yīng)，合成了相應(yīng)的α-季碳甲基酮。B. M. Stoltz課題組報(bào)道了一種鈀催化體系，可用于對(duì)映選擇性引入烯丙基單元。同時(shí)，化學(xué)家們還開發(fā)了其它幾種相關(guān)的對(duì)映選擇性策略，涉及β-酮羰基化合物的α-烷基化與α-卡賓插入、銅催化的酰基親核試劑的烯丙基取代以及四取代環(huán)氧化物的重排的過程。另一種C-C鍵形成策略涉及前手性親核試劑和適當(dāng)?shù)聂驶H電試劑的攔截。

含有合適離去基團(tuán)的酰基親電試劑是一種直接合成α-季碳羰基化合物的一種極具吸引力的底物。2019年，張俊良課題組（ACS Catal. 2019, 9, 6890.）報(bào)道了一種銅催化1,1-二取代聯(lián)烯與酸氟化物（acid fluorides）的對(duì)映選擇性硼酰化反應(yīng)，但不適用于烯基和烷基親電試劑（Scheme 1A）。2020年，麻生明院士團(tuán)隊(duì)（Chem. Sci. 2020, 11, 9115.）報(bào)道了一種對(duì)映選擇性加氫酰化的方法，合成了芳基和烷基取代的α-季碳酮。2020年，Hoveyda課題組（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18200.）報(bào)道了一種銅催化1,1-二取代聯(lián)烯與腈合成α-季碳酮的方法，并以高對(duì)映選擇性合成了三種雙烷基取代的α-季碳酮。總的來說，這些方法是有效的，并且提供了具有優(yōu)異立體選擇性的酮產(chǎn)物，然而，反應(yīng)的原位性質(zhì)使得各種二烷基取代（或二芳基）四元手性中心的合成成為問題。同時(shí)，對(duì)于具有兩個(gè)大小相似的基團(tuán)，很難控制E/Z親核試劑的選擇性。近日，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校Simon J. Meek課題組報(bào)道了一種高效和對(duì)映選擇性合成含有α-季碳手性中心的酮和醛的實(shí)用方法（Scheme 1B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者通過易得的羧酸衍生物與氯甲酸甲酯反應(yīng)，可以良好的收率合成所需的酰基碳酸酯（如5，作為酰基親電試劑），且無需任何純化（eq 1）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其次，作者以芳基酰基碳酸酯6與二硼試劑7作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以CuOtBu作為催化劑，L2作為配體，CD₃OD作為添加劑，在THF溶劑中-50 ^oC反應(yīng)16 h，可以>98%的收率得到產(chǎn)物8，er為95.5:4.5。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)酰基碳酸酯底物5的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。研究表明，一系列芳基羧酸衍生物、烯基/炔基羧酸衍生物以及烷基羧酸衍生物，均可與9順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物10a-10l、11a-11e和12a-12d，收率為32->98%，er為90:10-99:1。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)二取代的烯丙基1,1-二硼試劑2的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。研究表明，當(dāng)?shù)孜?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; overflow-wrap: break-word !important; box-sizing: border-box !important;">2中的R¹與R²為不同的烷基、環(huán)烷基、芳基時(shí)，均可與5順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物13a-13g，收率為60->98%，er為90:10-98:2。同時(shí)，通過該策略還可合成環(huán)丁基取代的α-季碳酮產(chǎn)物13h，收率為35%，er為90:10。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用草酸二甲酯（14）作為底物時(shí)，可與一系列有機(jī)二硼試劑2順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的α-季碳-α-酮酯衍生物15a-15h，收率為54->98%，er為96:4-99.5:0.5（Scheme 4A）。同時(shí)，當(dāng)以甲酸甲酯（16）作為底物時(shí)，也能夠參與反應(yīng)，獲得相應(yīng)的α-季碳醛產(chǎn)物17。然而，由于醛產(chǎn)物對(duì)柱色譜分離不穩(wěn)定，因此，為了測定對(duì)映選擇性，將粗產(chǎn)物進(jìn)行鈀催化交叉偶聯(lián)以生成穩(wěn)定的化合物，如18a-18d，兩步總收率為33-49%，er為92:8-97:3（Scheme 4B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，通過CD₃OD對(duì)于對(duì)映選擇性和轉(zhuǎn)化率的影響研究表明，CD₃OD能夠促進(jìn)催化劑的循環(huán)周轉(zhuǎn)（22→23），并且可抑制任何競爭性轉(zhuǎn)金屬化（Scheme 5A）。同時(shí)，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 5B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 6）。首先，10e與3-溴吡啶經(jīng)鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以59%的收率得到偶聯(lián)產(chǎn)物24。13b與環(huán)己烯酮經(jīng)Rh-催化的非對(duì)映選擇性共軛加成反應(yīng)，可以85%的收率得到產(chǎn)物25，dr>98:2（Scheme 6A）。其次，15f在NaBH₄條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以55%的收率得到α-羥基酯產(chǎn)物26，dr為3:1（Scheme 6B）。此外，10h經(jīng)氧化、還原胺化以及環(huán)化的串聯(lián)過程，可以47%的收率得到吡咯烷產(chǎn)物27，dr為1:1（Scheme 6C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）