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　　惡性黑色素瘤是起源于黑色素細胞的腫瘤，是最難以治療的惡性腫瘤之一，90%的靶向治療患者會在治療5～7月后出現耐藥性。尋找高效的惡性黑色素瘤治療靶點，同時結合免疫、靶向方案提高治療響應率，降低復發率是惡性黑色素瘤治療的重大問題。

　　MITF（Microphthalmia transcription factor）是惡性黑色素瘤發生、轉移、以及耐藥性形成起關鍵作用的轉錄因子，是黑色素瘤最為重要的直系致癌基因，也是治療惡性黑色素瘤最具突破性的靶點之一。然而，作為轉錄因子，由于缺少配體結合口袋, MITF長期以來被認為是“不可靶向的”，直接、高效、特異靶向MITF的小分子化合物目前沒有被報道過。

圖1 基于MITF的“動態不穩定性”，建立特異靶向機制

　　MITF的功能發揮依賴于其二體“亮氨酸拉鏈”的形成。通過對MITF功能缺失導致的白化病突變進行分析，研究團隊發現該二體具有獨特的動態不穩定性且對內外干擾非常敏感，并由此提出了小分子破壞MITF二體形成來特異抑制MITF的靶向機制?；谏鲜鰴C制，團隊進一步發現了小分子化合物TT012，在生化和細胞水平高效破壞MITF的二體形成，在全基因組水平特異抑制MITF轉錄活性，在多種動物模型中對MITF高表達的腫瘤表現良好腫瘤抑制活性。綜上，團隊首次研發了具有明確靶向機理，高效特異的MITF小分子抑制劑，為惡性黑色素瘤治療提供全新的潛在靶向新藥。該項工作在Cell Research 雜志在線發表（https://doi.org/10.1038/s41422-022-00744-5），化合物獲美國專利授權一項（US 11077097B2）。在對該項工作的亮點點評中，Sanford Burnham Prebys研究所Ze’ev A. Ronai教授指出，“Liu等人的研究代表了黑素瘤靶向治療的重要進展，新發現的化合物可能具有重要的臨床意義。鑒于關鍵調控基因的遺傳擾動在癌癥中很常見，目前的研究可能還具有超越MITF的重要意義。”（https://doi.org/10.1038/s41422-022-00762-3）。

圖2 MITF小分子抑制劑TT012高效抑制惡性黑色素瘤生長和轉移

　　上海有機所博士生劉載舟、華南理工大學博士生陳凱歌為該論文的第一作者，上海有機所王婧研究員、房鵬飛研究員、郭敏研究員、俞飚院士、哈佛大學麻省總醫院David E. Fisher教授、復旦大學附屬腫瘤醫院陳勇主任為該論文的共同通訊作者。這項工作得到了華南理工大學王均教授，上海有機所董家佳研究員、曹春陽研究員，潘李鋒研究員的大力支持。該研究得到了國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委的項目資助。