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JACS：光穩定性NIR-II熒光小分子突破血腦屏障實現無創腦成像

來源：化學加原創      2023-01-06
導讀：近日，美國萊斯大學肖漢教授與上海藥物研究所程震教授在光穩定性NIR-II熒光小分子的設計合成與腦成像應用方面取得新進展，相關研究成果以“Photostable Small-Molecule NIR-II Fluorescent Scaffolds that Cross the Blood-Brain Barrier for Noninvasive Brain Imaging”為題發表在Journal of the American Chemical Society上。本文報道了一系列具有可調的光學性能、高光學穩定性、明亮發射和生物穩定性好的（BF2）formazanate NIR-II染料。通過調控（BF2） formazanate染料中的苯胺取代基，可以顯著改變分子穿透血腦屏障（BBB）的能力。此外，該系列NIR-II發射化合物還可以實現完整的腦成像并能動態記錄染料分子穿透BBB的過程。在惡性膠質瘤（GBM）模型小鼠中，染料還能夠區分正常和腫瘤腦組織。這種新型NIR-II熒光小分子將會在腦疾病治療方面發揮重要作用，并為探針和藥物的設計帶來啟發。文章鏈接DOI: 10.1021/jacs.2c11223。

熒光成像技術具有高時空分辨率、無損顯現和靈敏度高等特點，被廣泛應用于生物醫學成像等領域。與可見光區（400-700 nm）相比，近紅外第二窗口（NIR-II，1000-1700 nm）具有更弱的組織吸收和自發熒光，因此更有利于提高成像的穿透深度。此外，相比于納米材料探針來講，NIR-II熒光小分子具有結構易裁剪、發射波長可調、光物理性質可控、低毒性和代謝速度快等優勢。其中，NIR-II熒光小分子吲哚菁綠（ICG）在1956年就被美國食品監督管理局（FDA）批準應用于臨床診斷和手術造影當中。除了ICG，包括聚次甲基類，苯并噻二唑類和二吡咯甲基二氟化硼類也都被報道用于NIR-II 成像當中(Scheme 1a)。盡管NIR-II熒光小分子的發展已經取得了巨大的進步，但是仍面臨著BBB穿透性差的不足。

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Scheme 1. NIR-II熒光小分子骨架（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

本文中，作者通過調控（BF2）formazanate染料中的苯胺取代基，得到了一系列具有相對分子質量小、油水分配系數適宜（logP = 1~3）和低極性表面的NIR-II熒光小分子（Scheme 1b）。在（BF2）formazanate骨架上修飾不同的給電子基團，染料在胎牛血清（FBS）和DMSO溶液中表現出了NIR-II發射。實驗數據表明所合成的染料具有超高的光學穩定性、大斯托克斯位移和明亮發射。體內和體外實驗也證明了該系列染料可以有效地穿透BBB從而進行無損的NIR-II腦成像。此外，染料還能夠區分正常腦組織和GBM組織，從而進行特異性地成像檢測。

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Figure 1. BF1-BF8染料的化學結構及在不同有機溶劑和生物基質中的光物理表征。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（BF2）formazanate熒光團由于高度離域的π-體系和低階前線軌道而具有豐富的光物理性質。實驗中，作者合成了一系列NIR-II小分子（Figure 1a）。理論計算也表明HOMO和LUMO的電子云主要分布在BF2骨架上，其余分布在N的1,3-號位上的π-共軛芳香環（Figure 1b）。接下來，作者測試了（BF2）formazanate染料在有機溶劑和生物基質中的光物理性質。BF1-BF8在DMSO中的NIR吸收峰在727-859 nm范圍內。隨著取代基的不同，染料在DMSO中的吸收峰也逐漸紅移（Figure 1c），DMSO和FBS溶液中染料的發射波長范圍在800-1400  nm（Figure 1d）。如Figure 1e所示，采用不同的長通濾光片對染料發光進行過濾后，BF1-BF8仍能保持熒光波長 >1000 nm的明亮發射。值得一提的是，BF1染料在DMSO和FBS溶液中分別表現出230 nm和198 nm的Stokes位移（Figure 1f）。此外，BF1在FBS溶液中還能保持較高亮度的NIR-II發射（Figure 1g）。在光穩定性實驗中，BF1在長時間高強度的激光照射下仍能保持良好的發射行為，性能要優于ICG染料（Figure 1h）。此外，BF1在高pH和活性氧成分的存在條件下，仍可以展現出良好的化學穩定性（Figure 1i）。

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Figure 2. BF1-BF8染色U-87 MG細胞的熒光成像及體外穿透血腦屏障模型測試。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者將U-87MG細胞分別與BF1-BF8染料進行共培養。細胞圖像表明所有的染料都具有良好的細胞膜穿透性和明亮的NIR-II發光（Figure 2a）。作者還進行了細胞內染料光穩定性的測試，實驗結果表明相比于ICG，BF1具有更好的光學穩定性（Figure 2b,c）。為了測試（BF2）formazanate染料的BBB滲透性，作者還制備了體外實驗模型（Figure 2d），數據表明BF1和BF6具有較高的BBB滲透率（Figure 2e）。BF1和BF6的體外模擬組織穿透性測試也證明在5 mm的深度下也依然能夠觀察到兩種染料的熒光信號（Figure 2f-i）。

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Figure 3. BF1-BF8染料對小鼠腦血管和組織的NIR-II成像。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于（BF2）formazanate染料的優越的光學性質，作者考察了BF1和BF6的活體成像性能。如Figure 3a,c所示，采用尾靜脈注射小鼠活體后，在腦組織中依然能夠看到BF1和BF6的發光信號，成像信噪比高達2.5-2.9（Figure 3b,d）。對比之下，注射ICG之后，僅能在主要的腦血管中觀察到其熒光信號。隨著時間的延長，信號則逐漸消失（Figure 3e,f）。此外，在活體注射2 h后，BF1和BF6主要在腦組織中積累，表現出強烈的熒光信號（Figure 3g,h）。為了進一步證實BF1和BF6的BBB穿透性，作者還分別對所提取腦組織中的染料分子進行了質譜和高效液相色譜的表征（Figure 3i-k）,再次證明了BF1和BF6具有高BBB通透性。作者選用具有較高成像信噪比的BF6作為研究對象并對其穿透BBB的過程進行了動態監測。相比于ICG來講，BF6的動態擴散速率更快，更易于穿透BBB（Figure 3l-p）。

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Figure 4.患有原發性膠質瘤的小鼠模型在尾靜脈注射BF1/BF6和ICG后不同時間段的白光和NIR-II圖像測試。（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者分別將BF1、BF6和ICG注射到患有GBM的模型小鼠體內，可以看到BF1和BF6在腦組織中表現出明顯的熒光信號（Figure 4a-d）,證明了兩種染料可以達到優異的活體成像效果。

總結

美國萊斯大學肖漢教授與上海藥物研究所程震教授報道了一系列具有高光學穩定性、較強的生物穩定性、大Stokes位移、明亮的熒光發射和良好的BBB穿透能力的NIR-II染料。相比于之前報道過的NIR-II熒光小分子骨架，在（BF2）formazanate染料中修飾嗎啉基團后，分子可以有效穿透BBB并能夠穿透小鼠完整的皮膚組織和顱骨進行活體NIR-II腦成像。在GBM模型小鼠中，該染料還能夠區分正常和腫瘤腦組織。這項工作介紹了一系列具有小尺寸、良好的親脂性、低極性表面、光物理性能可調的新型NIR-II熒光團，為腦成像治療探針的設計提供了行之有效的分子骨架。


文獻詳情：

Shichao Wang, Hui Shi, Lushun Wang, Axel Loredo, Sergei M. Bachilo, William Wu, Zeru Tian, Yuda Chen, R. Bruce Weisman, Xuanjun Zhang, Zhen Cheng,* Han Xiao*. Photostable Small-Molecule NIR-II Fluorescent Scaffolds that Cross the Blood-Brain Barrier for Noninvasive Brain Imaging. J. Am. Chem. Soc. 2022, https://doi.org/10.1021/jacs.2c11223


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