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生物細胞膜可實現快速且選擇性高的離子傳輸，這在大多數生理過程中起著關鍵作用。制造具有類似功能（即對外部刺激具有響應性和高Na⁺ / K⁺選擇性）的人造膜有助于從根本上理解生物離子通道中的離子傳輸機制，進而推動在分離等領域的應用。然而，由于Na⁺ 和 K⁺都是一價的，因此在人造膜中實現高效的Na⁺ / K⁺選擇分離仍然是一個艱巨的挑戰。

由二維層狀材料和聚合物制備的傳統納米多孔膜由于其孔道尺寸分布寬，通常表現出較差的離子選擇性。金屬有機框架（MOFs）和多孔有機籠具有規整的孔道結構，但一價陽離子與孔道之間的相互作用較弱，選擇性較差。大環分子，如冠醚等，可以結合特定的一價陽離子，從而產生顯著的陽離子選擇性。然而，這些材料沒有響應性，并且Na⁺ / K⁺選擇性無法調節。最近，共價有機骨架（COFs）膜得益于其明確的結構、合適的孔徑和易于功能化等優勢，在離子篩分中顯示出巨大的潛力。然而，由于一價陽離子與COFs膜的相互作用不可控，Na⁺ / K⁺選擇性可調節的COFs膜未被成功制備。

圖1. 通過半胱氨酸功能化的COF膜實現可調節的Na⁺ / K⁺選擇性。(圖片來源：Nat. Commun.)

氨基酸是蛋白質通道中的基本構建單元，可以通過與目標離子的特異性結合和可逆配位有效地識別和引導離子轉運。近日，沙特阿卜杜拉國王科技大學（KAUST）賴志平教授團隊制備了具有納米級（＜ 3 nm）孔道結構的COFs膜，并通過快速硫醇-烯點擊反應有效地在孔壁內接枝了氨基酸（例如半胱氨酸），成功制備了半胱氨酸功能化的COF膜（COF-Cys）。半胱氨酸作為離子選擇性開關，對pH值具有響應功能，從而使這些COF-Cys膜具有pH響應性，并且可以通過施加pH刺激調節Na⁺ / K⁺選擇性（圖1）。

圖 2. （a）COF-V-x膜的結構和通過硫醇-烯點擊反應快速合成COF-Cys-x;（b） COF-Cys-60%膜的SEM圖像；（c）COF-V-x膜的掠入射廣角X射線散射（GIWAXS）圖；（d） COF-Cys-x膜的GIWAXS 圖；（e）COF-V-60%膜的高分辨率透射電鏡（HR-TEM）圖像；（f） COF-Cys-60%膜的HR-TEM圖像。(圖片來源：Nat. Commun.)

作者采用共聚策略將乙烯基引入COF（COF-V），然后通過快速的硫醇-烯點擊反應進一步產生半胱氨酸官能化的COFs（COF-Cys）（圖2a）。最初的COF-V膜是在聚丙烯腈（PAN）載體上通過典型的界面縮合反應制備的。所得膜表示為COF-V-x（x = 30%，60%和80%），其中x表示含乙烯基的醛基單體在醛基單體總量中的摩爾百分比。以COF-V-60%膜為例，對膜進行了基本的表征。掃描電子顯微鏡（SEM，圖2b）顯示制備的COF-V-60%膜均勻，完整且無明顯缺陷。膜的厚度可以通過改變單體濃度調節。膜的化學結構通過傅里葉變換紅外光譜（FT-IR）、固態¹³C 核磁共振 （¹³C NMR）和X-射線光電子能譜（XPS）進行了證實。對于所有COF-V-x膜，掠入射廣角X-射線散射（GIWAXS）圖表明晶體在膜中隨機取向（圖2c）。GIWAXS圖案的反射對應于100、110、200、210和220晶面，且與粉末樣品的粉末X-射線衍射（PXRD）圖非常吻合，表明合成的COF-V-x膜具有高結晶度（圖2c）。高分辨率透射電子顯微鏡（HR-TEM）進一步展示了膜具有規整的孔結構（圖2e）。

鑒于生物離子通道中氨基酸和離子之間的可逆配位，在此，利用高效的點擊反應將半胱氨酸錨定在孔道壁上。半胱氨酸的成功接枝被FT-IR、¹³C NMR和XPS證實。如圖2d所示，得到的COF-Cys-x具有與COF-V-x膜相同的GIWAXS圖案，表明COF-Cys-x膜的晶格結構不受孔道壁上半胱氨酸的影響，仍然保持高結晶度和有序的通道結構。HR-TEM圖像進一步表明COF-Cys-60%膜在修飾后保持有序的通道結構（圖2f）。

圖3. （a）COF-V-60%膜和各種半胱氨酸負載量的COF-Cys膜的Na⁺ / K⁺選擇性。（b） pH值對COF-Cys-60%膜Na⁺ / K⁺選擇性的影響。(圖片來源：Nat. Commun.)

使用濃度驅動的擴散測試研究了通過COFs膜的離子傳輸行為。首先使用單一鹽溶液（包括0.1 M NaCl或0.1 M KCl）測量離子擴散通量，計算的理想的K⁺/Na⁺選擇性為1.8（圖3a）。COF-Cys-30%膜的理想K⁺/Na⁺選擇性為1.4， 略小于COF-V-60%膜，選擇性的降低表明COF納米通道中的半胱氨酸分子有利于Na⁺的轉運。由于只有少部分（30%）的納米通道被半胱氨酸功能化，COF-Cys-30%膜的整體離子選擇性受COF-V-60%膜中原始納米通道的性質控制。如果半胱氨酸可以優先促進Na⁺轉運，則當更多的半胱氨酸被摻入COF-V膜的納米通道時，離子選擇性可能會逆轉。將半胱氨酸負載量增加來研究半胱氨酸對離子轉運的影響。結果表明， COF-Cys-60% 膜表現出反向離子選擇性，即有利于鈉離子傳輸， 理想的Na⁺/K⁺選擇性為2.5。然而，半胱氨酸負載量進一步增加值80%，膜的滲透率和選擇性都略有下降，這主要是由于COF-Cys-80%膜中有序通道結構被部分破壞，突出了有序納米通道對離子篩分的重要性。這些結果表明，通過將半胱氨酸引入COFs膜的有序的納米通道中，可以實現Na⁺ / K⁺選擇性的可控調節，為一價陽離子分離提供了一個強大的平臺。

由于半胱氨酸中的殘基含有pH敏感的羧基和氨基，作者進而研究了pH對COF-Cys-60%膜離子傳輸性能的影響。半胱氨酸的等電點為5.02，因此研究了兩種代表性pH條件下的離子擴散特性，即pH = 3.8和pH = 8.9。在pH = 3.8時， COF-Cys-60%膜對Na⁺和K⁺的滲透速率分別為12.6和21.4 mmol h^?1m^?2，K⁺/Na⁺的選擇性為1.7（圖3b）。相反，當溶液pH值升高至8.9時，COF-Cys-60%膜對Na⁺和K⁺的滲透速率分別為73.7 mmol h ^?1 m^?2和 27.3 mmol h^?1m^?2，Na⁺/K⁺選擇性為2.7。

作者提出半胱氨酸分子可以通過可逆配位相互作用調控Na⁺和K⁺轉運（圖4a）。在pH = 3.8時，目標離子和COF納米通道之間不會發生特定的相互作用，Na⁺和K⁺都可以自由通過。考慮到 K⁺的擴散系數大于 Na⁺，因此，COF-Cys-60%膜的K⁺/Na⁺選擇性為~1.7。增加溶液pH值可能會激活離子選擇性開關，為Na⁺和K⁺提供更多的結合位點，這些結合位點可以被認為是降低Na⁺滲透能量勢壘，因此，Na⁺通量顯著增強，最終導致pH = 8.9下的Na⁺ / K⁺選擇性為2.7。為了進一步了解不同pH條件下COF-Cys-60%膜中的離子傳輸機制，使用徑向分布函數（RDF）分析目標離子與半胱氨酸分子之間的相互作用（圖4b-e）。結果表明Na⁺和COO^-之間具有更高的親和力，使Na⁺更容易進入孔道，從而顯著增強了Na⁺通量。質子化氨基則與離子間的相互作用可以忽略不計。作者進一步計算了 Na⁺ 和 K⁺的概率分布，在COF-Cys-COO膜中發現了更高密度的Na⁺（圖4f），Na⁺和K⁺濃度分別為0.49和0.25 M。綜上所述，模擬結果表明COF-Cys-60%膜的可調控的離子選擇性源于離子與半胱氨酸之間的配位作用的差異。

圖 5. （a）受到刺激以實現信號傳輸時穿過神經元膜的Na⁺ / K⁺轉運；（b）膜電位測量示意圖；（c）施加刺激時（pH）膜電位。(圖片來源：Nat. Commun.)

最后，作者通過控制COF-Cys-60%膜上的Na⁺和K⁺轉運來模擬體外膜電位切換過程。如圖5c所示，pH = 3.8時，靜息的COF-Cys-60%膜有利于K⁺轉運，從而產生K⁺的凈外排，因此穩定的膜電位~-8.5 mV。當刺激（pH = 8.9）施加到COF-Cys-60%膜上時，Na⁺的轉運位點被激活，Na⁺的凈流入改變了化學梯度，進而導致膜的極性逆轉，顯示出~+13.7 mV的膜電位。該結果展示了COF-Cys-60%膜的可調節的Na⁺ / K⁺選擇性在操縱膜極性方面的作用。