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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近年來(lái)，炔烴的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)已成為構(gòu)建環(huán)狀骨架的一種有效的途徑。2013年，欒新軍課題組（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 17306.）報(bào)道了一種炔烴與鄰芳基苯酚的環(huán)化反應(yīng)，合成了相應(yīng)的螺環(huán)化產(chǎn)物（Scheme 1a）。沿著這條路線，使用游離胺（-NH₂）作為DG一直是一個(gè)緊迫的挑戰(zhàn)，并且仍然是當(dāng)代的焦點(diǎn)領(lǐng)域。2013年，Miura課題組（Org. Lett. 2013, 15, 3990.）報(bào)道了聯(lián)苯胺的C-H烯基化反應(yīng)，涉及Ru-催化游離-NH₂導(dǎo)向的C-H鍵活化的過(guò)程。2015年，欒新軍課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15385.）報(bào)道了一種鈀催化聯(lián)苯胺的氧化環(huán)化反應(yīng)（Scheme 1b）。最近，Reddy課題組集中于炔丙醇（PAs）的C-H官能團(tuán)化反應(yīng)的研究，這是因?yàn)榱u基與過(guò)渡金屬催化劑的配位可使反應(yīng)具有優(yōu)異的區(qū)域和化學(xué)選擇性（Scheme 1c）。通常，PAs作為兩個(gè)碳單位的合成子可進(jìn)行形式[4+2]環(huán)化反應(yīng)，而在一些脫水偶聯(lián)反應(yīng)中，它們也可作為一個(gè)碳單位的合成子。此外，化學(xué)家們還報(bào)道了幾例利用羥基的氧實(shí)現(xiàn)了相應(yīng)的[3+3]環(huán)化反應(yīng)。近日，印度化學(xué)技術(shù)研究所Maddi Sridhar Reddy課題組報(bào)道了一種Pd-催化雙重C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，涉及PAs中C≡C氧化斷裂的過(guò)程（Scheme 1d）。值得注意的是，這是PAs首次用作非對(duì)稱雙重C-H官能團(tuán)化反應(yīng)中雙官能團(tuán)化試劑。此外，通過(guò)進(jìn)一步條件的優(yōu)化，還可實(shí)現(xiàn)聯(lián)苯胺的雙重氧化環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列稠合的氧雜環(huán)丁烷衍生物。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以聯(lián)苯胺1a與炔丙醇2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以Pd(OAc)₂作為催化劑，Cu(OAc)₂·H₂O作為氧化劑，H₂O作為添加劑，在DMSO溶劑中100 ^oC反應(yīng)，可以70%的收率得到雙重C-H官能團(tuán)化產(chǎn)物3aa。此外，當(dāng)以Pd(OAc)₂作為催化劑，Cu(OAc)₂作為氧化劑，4 ?分子篩作為添加劑，在DMF溶劑中100 ^oC反應(yīng)，可以60%的收率得到雙重氧化環(huán)化產(chǎn)物5a。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)炔丙醇2的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。研究表明，當(dāng)炔丙醇底物2的末端含有一系列不同電性取代的芳基與萘基時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ab-3ao，收率為54-68%。

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緊接著，作者對(duì)聯(lián)苯胺1的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。研究表明，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R¹為-Me、-^tBu、-Ph、-OMe、-Cl、-CN時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ba-3ga，收率為58-65%。由于空間位阻的原因，含有亞甲二氧基取代的底物1h，獲得區(qū)域異構(gòu)體的混合物3ha和3h'a（比例為3:1），收率為47%。當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R²為-Me、-ⁱPr、-F時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ia-3ma，收率為53-65%。

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隨后，作者繼續(xù)對(duì)炔丙醇2的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 4）。研究表明，當(dāng)?shù)孜?/span>2中得R¹與R²為不同的烷基與芳基取代時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ap-3av，收率為49-70%。當(dāng)?shù)孜?/span>2中得R¹與R²為相連的環(huán)狀烷基鏈時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3aw-3az²，收率為50-63%。

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同時(shí)，該策略還可用于一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜天然產(chǎn)物的后期衍生化，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a-4d，收率為47-60%（Scheme 5）。

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此外，在標(biāo)準(zhǔn)條件下（standard conditions B），一系列不同取代的聯(lián)苯胺1與炔丙醇2，均可順利發(fā)生雙重氧化環(huán)化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的稠合氧雜環(huán)丁烷衍生物5a-5l，收率為37-60%（Scheme 6）。

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為了進(jìn)一步了解反應(yīng)的機(jī)理，作者進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究（Scheme 7）。首先，1a、2a和2z³之間的實(shí)驗(yàn)，僅生成3aa和3az³，未獲得交叉產(chǎn)物，從而表明鍵的斷裂發(fā)生在切斷部分，在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中與基本分子保持完整（Scheme 7a）。不含游離羥基的炔烴，未能生成所需產(chǎn)物，從而表明羥基螯合在區(qū)域選擇性環(huán)化以及中間體向所需產(chǎn)物的分布中的重要性。當(dāng)使用受保護(hù)的聯(lián)苯胺1a’與2a反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)僅獲得環(huán)化產(chǎn)物6，從而表明游離胺對(duì)于轉(zhuǎn)化是必需的（Scheme 7b）。羥基炔酸酯7與1a反應(yīng)，可獲得環(huán)化內(nèi)酯化產(chǎn)物8，8未能與水進(jìn)一步反應(yīng)，從而表明了游離羥基的作用（Scheme 7c）。其次，通過(guò)乙酸鈀與1a的化學(xué)計(jì)量實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)是通過(guò)胺輔助鈀的C-H插入而開(kāi)始的（Scheme 7d）。通過(guò)氘代實(shí)驗(yàn)表明，產(chǎn)物中的氧來(lái)源于水中的氧（Scheme 7e）。通過(guò)KIE實(shí)驗(yàn)表明，初始C-H鍵的斷裂可能參與了決速步驟（Scheme 7f-7g）。此外，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)表明，富電子炔烴更容易進(jìn)行所需的配位和碳金屬化（Scheme 7h-7i）。

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基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 8）。首先，1與Pd(OAc)₂經(jīng)胺輔助的C-H鍵的活化，可生成鈀環(huán)中間體9。在金屬和羥基之間的配位幫助下，炔烴可進(jìn)行區(qū)域選擇性插入，生成中間體A。中間體A經(jīng)還原性消除后，可生成中間體B。其次，在配位的幫助下，活化烯烴B可選擇性地進(jìn)行親核進(jìn)攻H₂O，生成中間體C。中間體C經(jīng)C-C鍵斷裂，可生成關(guān)鍵的金屬卡賓D，其立即插入另一個(gè)C-H鍵后生成中間體E。中間體E經(jīng)還原消除以及氧化后，可獲得目標(biāo)產(chǎn)物3。此外，在體系無(wú)水的情況下，炔丙基羥基進(jìn)攻活化的烯烴生成氧雜環(huán)丁烷環(huán)（B至F），其中鈀通過(guò)β-H氫消除后，獲得目標(biāo)產(chǎn)物5。

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最后，作者進(jìn)行一些下游轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步表明了反應(yīng)的實(shí)用性（Scheme 9）。3aa經(jīng)還原后，可以78%的收率得到5,6-二氫菲啶10。5j經(jīng)還原后，可以85%的收率得到具有三個(gè)連續(xù)手性中心的氧雜環(huán)丁烷產(chǎn)物11，為單一的非對(duì)映體。

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