欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

過(guò)渡金屬催化的C(sp³)–C(sp³)偶聯(lián)反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)藥物分子模塊化合成的可靠工具（Fig. 1a）。鎳催化偶聯(lián)反應(yīng)的快速發(fā)展使此策略能夠兼容更廣泛的偶聯(lián)配偶體，包括各種外消旋烷基親電試劑和親核試劑。為了避免過(guò)量有機(jī)金屬試劑的使用，近些年Ni–H催化的氫-烷基化反應(yīng)得到廣泛的發(fā)展，且其具有良好的官能團(tuán)兼容性。然而，在Ni–H催化的氫-烷基化反應(yīng)中控制C(sp³)–C(sp³)鍵形成的立體化學(xué)則具有一定的挑戰(zhàn)性。在過(guò)去幾年里，化學(xué)家們發(fā)展了外消旋烷基親電試劑與烯烴的對(duì)映體歸一交叉偶聯(lián)和烯烴的對(duì)映選擇性氫-烷基化反應(yīng)（Fig. 1b）。而前者生成了一個(gè)由烷基親電試劑產(chǎn)生的對(duì)映體富集的C(sp³)中心，后者生成了一個(gè)由烯烴親核試劑產(chǎn)生的對(duì)映體富集的C(sp³)中心。然而，利用兩種反應(yīng)試劑來(lái)引入兩個(gè)相鄰對(duì)映體富集C(sp³)中心的策略并沒(méi)有報(bào)道（Fig. 1b）。盡管相鄰手性碳的建立方法有所報(bào)道，但是其非對(duì)映選擇性較差且均需使用炔丙基鹵和有機(jī)鋅試劑作為偶聯(lián)配偶體。最近，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院胡喜樂(lè)課題組發(fā)展了Ni–H催化內(nèi)烯烴與消旋烷基溴化物的立體選擇性氫-烷基化反應(yīng)。通過(guò)此方法，可以利用兩個(gè)不同反應(yīng)試劑引入兩個(gè)相鄰的C(sp³)中心，并高立體選擇性的實(shí)現(xiàn)C(sp³)-C(sp³)鍵的構(gòu)建（Fig. 1c），從而實(shí)現(xiàn)了一系列含有手性內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、吡咯烷等骨架的潛在活性分子的合成（Fig. 1d）。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

首先，作者以烯基頻哪醇硼酯1a和α-Br-γ-內(nèi)酰胺2a為模板底物進(jìn)行條件篩選（Table 1）。發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用NiCl₂（10 mol%）作催化劑，L2（15 mol%）為配體，BF₃·OEt₂（30 mol%）作路易斯酸添加劑，(MeO)₃SiH（2.5 equiv）作氫源，KF（2.5 equiv）作堿，LiCl（1.2 equiv）作添加劑，DMA作溶劑，在0 ^oC下反應(yīng)45小時(shí)可以以75%的分離產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物3aa（94% ee，95:5 d.r.）（Table 1， entry 1）。且控制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：1）芳基取代的Bi-Ox型配體對(duì)反應(yīng)的立體選擇性至關(guān)重要；2）鋰離子和路易斯酸硼試劑可以有效增強(qiáng)立體控制效果。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

在得到了最優(yōu)條件后，作者對(duì)此氫-烷基化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了探索（Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的2-溴-γ-內(nèi)酰胺均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以51-82%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的氫-烷基化產(chǎn)物3aa-3dq的合成。γ-內(nèi)酰胺氮原子上的芳基對(duì)位取代基可以兼容不同類型的吸電子基和供電子基，如-OMe(3ab), -F(3ac), -CF₃(3ad), -OCF₃(3ae), -CO₂Me(3af), -COMe(3ah)。值得注意的是，可以發(fā)生進(jìn)一步合成轉(zhuǎn)化的-Bpin也可以兼容(3ag)。芳基鄰位取代基會(huì)使產(chǎn)物的d.r.值略有降低(3ai-3ak)。此外，N-雜芳基(3am)和N-烷基(3an-3dq)取代的2-溴-γ-內(nèi)酰胺均可兼容。對(duì)于氮原子上含有三級(jí)烷基取代的底物會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)物的d.r.值(83:17)(3dq)。這些結(jié)果表明內(nèi)酰胺氮原子上取代基的立體位阻會(huì)影響反應(yīng)的非對(duì)映選擇性。除了2-溴-γ-內(nèi)酰胺以外，2-溴-γ-內(nèi)酯也可以作為底物以良好的產(chǎn)率、對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的氫-烷基化產(chǎn)物3dr和3ds的合成。對(duì)于這些底物的轉(zhuǎn)化不再需要BF₃·OEt₂作添加劑。對(duì)于非環(huán)狀的2-溴酯類似物也可以良好的產(chǎn)率和ee值得到產(chǎn)物3dt，但是d.r.值較低。由此表明底物的環(huán)狀結(jié)構(gòu)對(duì)非對(duì)映選擇性控制至關(guān)重要。遺憾的是，可能是由于立體位阻的影響，三級(jí)烷基溴并不能兼容。

一系列不同取代的烯基頻哪醇硼酯也均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以63-84%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的氫-烷基化產(chǎn)物3ba-3oa的合成。烯烴上的不同的官能團(tuán)，如烷基氯(3ea), 醚(3fa, 3ga, 3ha), 硅醚(3la), 酯 (3ia, 3ka, 3ma, 3na, 3pa), 烷基腈(3ja), 芳基(3da), 鄰苯二甲酰亞胺(3oa)等均可兼容。此外，對(duì)于藥物相關(guān)的雜環(huán)，如呋喃(3ma), 噻吩(3na), 四氫吡喃(3ia)也可兼容。值得注意的是，芳基氯和芳基溴(3ga, 3ha)亦可兼容此鎳催化反應(yīng)體系，這為產(chǎn)物的后續(xù)官能團(tuán)化提供了多種可能性。產(chǎn)物3aa, 3ab, 3ad和3af的立體化學(xué)絕對(duì)構(gòu)型通過(guò)單晶衍射得到證實(shí)。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

隨后，作者嘗試應(yīng)用此策略對(duì)一系列藥物和天然產(chǎn)物衍生物進(jìn)行官能團(tuán)化（Fig. 3a）。Chlorambucil、Oxaprozin、Probenecid、Isoxepac、Oestrone衍生的烯基頻哪醇硼酯均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率、對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性實(shí)現(xiàn)了氫-烷基化產(chǎn)物4-8的合成。此外，對(duì)于在合成Lipitor中應(yīng)用的胺中間體衍生的2-溴-γ-內(nèi)酰胺也可以順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以64%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物9（d.r. = 95:5）。

接下來(lái)，作者嘗試對(duì)合成的產(chǎn)物進(jìn)行多樣性合成轉(zhuǎn)化（Fig. 3b）。產(chǎn)物中的硼基可以立體專一的轉(zhuǎn)化成乙烯基（10）、羥基（11）、羥甲基（12）、噻吩基（15）等，且所有的轉(zhuǎn)化均不會(huì)使e.e.值和d.r.值降低。此外，內(nèi)酰胺骨架可以被還原成藥物相關(guān)的吡咯烷（13）而不會(huì)發(fā)生消旋化。產(chǎn)物3ag的內(nèi)酯環(huán)通過(guò)連續(xù)的氧化和還原以66%的產(chǎn)率得到手性非環(huán)三醇14，且立體化學(xué)得到保持。

最后，利用此方法作者還實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)抗抑郁藥物分子的關(guān)鍵中間體18和19的合成。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Fig. 4）。首先，在自由基鐘實(shí)驗(yàn)中，作者觀察到了環(huán)丙基的開(kāi)環(huán)（Fig. 4a）。隨后，在自由基捕獲劑TEMPO的存在下，作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)被完全抑制，并觀察到了TEMPO-加合物22的生成（Fig. 4b）。上述實(shí)驗(yàn)均表明烷基鹵活化后會(huì)產(chǎn)生烷基自由基中間體。隨后，作者通過(guò)對(duì)時(shí)間與產(chǎn)物3aa的非對(duì)映選擇性以及回收原料2a的對(duì)映體過(guò)量關(guān)系進(jìn)行監(jiān)測(cè)，得出外消旋烷基鹵化物的轉(zhuǎn)化是通過(guò)對(duì)映歸一過(guò)程進(jìn)行的，而非動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程（Fig. 4c）。接下來(lái)，作者利用氘代的烯基頻哪醇硼酯參與反應(yīng)，可以以69%的產(chǎn)率得到單一的非對(duì)映體產(chǎn)物23，由此表明烯烴插入Ni–H鍵是反應(yīng)立體選擇性的決定步驟（Fig. 4d）。當(dāng)使用BF₃·OEt₂作添加劑時(shí)，反應(yīng)的非對(duì)映立體選擇性會(huì)有所增強(qiáng)。這可能是由于BF₃·OEt₂或反應(yīng)中形成的另一物種會(huì)促使不同異構(gòu)體間的異構(gòu)化過(guò)程。但作者通過(guò)控制實(shí)驗(yàn)排除了上述可能性。因?yàn)楫?dāng)將產(chǎn)物3aa在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)并沒(méi)有觀察到3aa的e.e.值和d.r.值發(fā)生改變（Fig. 4e）。

最后，基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 4f）。作者認(rèn)為此轉(zhuǎn)化可能包含基于Ni^I/Ni^II/Ni^III的兩種可能的催化循環(huán)。在path 1中，首先Ni^I–Cl物種A通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移活化烷基溴得到雙鹵Ni^II物種B和α-羰基烷基自由基。隨后物種B與(MeO)₃SiH反應(yīng)得到Ni^II–H物種C，并與烯烴發(fā)生遷移插入得到Ni^II-α-硼-烷基中間體D。而D可以捕獲α-羰基烷基自由基形成Ni^III雙烷基物種E。最后E通過(guò)還原消除得到偶聯(lián)產(chǎn)物并再生Ni^I–Cl物種A。在path 2中，Ni^I–Cl物種A優(yōu)先與(MeO)₃SiH反應(yīng)得到Ni^I–H物種F。隨后F與烯烴發(fā)生遷移插入得到Ni^I-α-硼-烷基物種G。接著中間體G活化烷基鹵得到Ni^II-α-硼-烷基中間體D和α-羰基烷基自由基。接下來(lái)，這兩個(gè)物種重新結(jié)合得到Ni^III雙烷基物種E。最后E通過(guò)還原消除得到偶聯(lián)產(chǎn)物并再生Ni^I–Cl物種A。對(duì)于這兩個(gè)催化循環(huán)，作者認(rèn)為立體選擇性主要來(lái)自于對(duì)映選擇性的氫-金屬化過(guò)程得到手性Ni-α-硼-烷基中間體以及Ni^III雙烷基物種的非對(duì)映選擇性還原消除。后面則通過(guò)Ni-α-硼-烷基中間體可逆的Ni-C鍵均裂來(lái)誘導(dǎo)對(duì)映體歸一過(guò)程。這兩個(gè)催化循環(huán)的主要區(qū)別在于活化烷基親電試劑的物種不同。

（圖片來(lái)源：Nat. Catal.）