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C₁₈-和C₁₉-二萜生物堿是一類結構復雜的天然產物，主要存在于烏頭屬和翠雀屬植物中。近年來隨著人們對這類植物中具有藥物活性天然產物的研究逐漸深入，有超過700種C₁₈-和C₁₉-生物堿得到分離和鑒定(圖1)。這類生物堿通常表現出廣泛的生物活性，包括抗炎、鎮痛、抗心律失常、降壓和心動過緩等。大多數C₁₈-和C₁₉-二萜生物堿都具有共同的6/7/5/6/6/5元ABCDEF環骨架。其結構區別和不同的生物活性主要取決于氮雜六元環上含氧基團的數目和位置。

圖1. C₁₈-和C₁₉-二萜生物堿的結構（圖片來源： J. Am. Chem. Soc.）

Puberuline C (1) 是最近被分離得到的一種罕見的C₁₉-二萜生物堿，其C₈-C₁₇鍵構成六元環而非五元環，因此1具有6/7/5/6/6/6元ABCDEF環系統。1中除C₄和C₁₁外，還包括C₈位的季碳，具有更為擁擠的分子骨架。1的氮雜六元環還被六個含氧官能團(C₁、C₆、C₇、C₁₄、C₁₆和C₁₈)修飾。但由于天然來源供應不足，該生物堿的詳細生物活性尚未闡明。

C₁₈-和C₁₉-二萜生物堿的重要生物活性及其異常復雜的結構長期以來一直激發著合成化學家的興趣，因此近年來已有眾多相關分子的合成被報道。然而此前的研究主要集中在Talatisamine (2)或具有類似6/7/5/6/6/5 ABCDEF環的相關結構上。作者于2020年利用環重組和氧化環化策略作為關鍵步驟，成功以33步完成了2的全合成。截至目前，仍然沒有合成Puberuline C (1)的相關報道。

作者首先對Puberuline C (1)進行了詳細的逆合成分析(圖2)。該分子含有十二個立體中心和三個季碳中心，作者期望以叔氯化合物5為關鍵中間體，經歷C₁₁-Cl鍵斷裂產生C₁₁橋頭自由基，進而完成七元環B和六元環F的構建并引入其中五個立體中心(C₈、C₉、C₁₀、C₁₁和C₁₇)。隨后，化合物4的C₁₆-二芐基縮醛和C₁₄-酮的分子內Mukaiyama羥醛反應將在C₁₃和C₁₆處引入兩個三取代碳中心，形成3的D環。最后調整化合物3中BCD環C₆、C₇、C₁₄和C₁₆處的含氧取代基以完成1的全合成。

圖2. Puberuline C (1)的逆合成分析（圖片來源： J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者使用2-環己烯酮(9)為起始原料，由20步反應成功完成了自由基串聯反應底物5的合成(圖3)。具體步驟如下：首先使用LDA和氯甲酸甲酯與9發生酰基化得到化合物10，隨后在TMSCl存在下使用Me₂PhSiLi和Et₂Zn處理烯酮10，生成烯醇硅醚11。將得到的11與N-氯代糖精反應以引入所需的C₁₁-氯代物，生成烯醇形式產物8，其通過在大位阻C₁-SiMe₂Ph基團的異面進行雙Mannich反應，從而以C₄/C₁₁立體選擇性方式形成7的N-乙基哌啶環部分。使用HBF₄·OEt₂將7的苯基替換為12中的氟原子后，再進行Fleming-Tamao氧化將其轉化為相應的銨鹽，然后在AcOH中用AcOOH處理，得到醇13-α，同時保持C₁的立體化學。將13-α在DBU存在下于甲苯中反應，通過逆羥醛/羥醛縮合過程完成立體化學反轉，得到熱力學有利的醇13-β作為主要差向異構體的混合物(13-β/13-α = 2.2:1)，將13-β位阻較小的C₁-羥基選擇性保護為TBS醚14。

中間體14的C₅-酮由于相鄰的C₁₁-叔氯和季碳中心C₄而被空間效應屏蔽，一般的親核試劑難以與其反應，因此可以在中性條件下使用空間位阻小、反應性高且穩定的Wittig試劑來延長碳鏈。作者在130 °C下用氰基亞甲基(三甲基)膦處理14，分別以62%和34%的產率生成不飽和腈15-Z和15-E，同時不會影響C₁-OTBS、C₁₁-Cl和C₄-甲氧羰基。隨后，15-Z 的C₅ ═ C₆雙鍵和C₄-甲酯可被LiBH₄同時還原，以88%的收率生成16 (16-β/16-α=1:1)。隨后，使用n-Bu₄NF脫除16-β/16-α的TBS基團，并用MeI完成C₁-和C₁₈-羥基的雙甲基化生成17 (17-β/17-α=9.8:1)。17-β/17-α的C₆位在THF/HMPA中被LDA去質子化，并在-100 °C下使用反式-2-(苯基磺酰基)-3-苯基氧雜嗪進行氧化，隨后加入Me₂S和Na₂CO₃水溶液，能以67%的收率生成醛6-β。最后利用TsOH·H₂O完成6-β上C₅的立體化學完全差向異構化，得到所需的熱力學有利產物6-α。最后，AE環片段6-α依次經歷炔基化、Sonogashira偶聯、炔烴氫-錫化、Stille偶聯以及催化雙羥基化等步驟成功得到雙芐基縮醛5，從而完成后續自由基反應底物的制備。值得注意的是，該合成路線也實現了用于后續Mukaiyama羥醛反應的C₁₆-縮醛結構的引入。

圖3. 自由基反應底物5的合成（圖片來源： J. Am. Chem. Soc.）

底物5用于自由基串聯反應必須首先誘導其C-Cl鍵發生均裂。然而，相對于烷基溴化物，烷基氯代物由于其反應性低，很少用作天然產物合成中的自由基前體。但作者發現，叔溴代物中間體表現出獨特的不穩定性，即當溴代中間體23在100 °C下用MOMCl和i-Pr₂Net對羥基進行保護時，23的橋頭溴原子會完全發生氯溴交換得到化合物18(圖4)。

圖4. 中間體23脫溴氯化反應（圖片來源： J. Am. Chem. Soc.）

隨后作者使用氯代底物5為自由基前體化合物，探索了自由基串聯環化的反應條件(圖5)。作者使用微波反應器作為加熱裝置以精確控制溫度，并使用1,3-雙三氟甲苯作為極性溶劑以增強微波能量的吸收。首先，在n-Bu₃SnH和自由基引發劑VAm-110的存在下，將5加熱至180 °C，僅能以1.9%的收率獲得目標環化產物4。反應后大量回收的底物5表明即使在高溫下，C-Cl鍵均裂的效率也很低。隨后作者嘗試在160 °C下將Ph₃SnH與VAm-110結合，產率提升至22%。進一步使用更富電子的(c-Hex)₃SnH時，產率得到了更大提升。為了避免底物分解和相關副反應，作者降低了反應溫度以及還原劑和自由基引發劑的當量。最終，確定了在110 °C下使用3當量(c-Hex)₃SnH和1當量V-40為最佳反應條件。值得注意的是，該自由基串聯反應一步即構建了五個相鄰的立體中心(C₈、C₉、C₁₀、C₁₁和C₁₇)，包括季碳C₈和C₁₁，顯著增加了分子復雜性。

圖5. 自由基串聯反應條件優化（圖片來源： J. Am. Chem. Soc.）

作者同時對該自由基串聯過程進行了機理討論(圖6)。該反應包括五個基本歷程：(1) 通過C-Cl鍵均裂形成C₁₁自由基；(2) 在C₁₀和C₁₁處形成七元環B；(3) 從C₁₇到C₇的1, 5-氫遷移；(4) 在C₁₇和C₈處形成六元環F；(5) C₉處自由基與(c-Hex)₃SnH間的HAT過程。由于自由基和反應位點之間的良好軌道相互作用，該五步反應具有優異的化學選擇性，同時立體選擇性可由自由基中間體的空間結構決定。

圖6. 自由基串聯反應的機理推測（圖片來源： J. Am. Chem. Soc.）

含ABCEF環的中間體4通過分子內Mukaiyama羥醛反應即可構建最后剩余的六元環D (圖7)。首先將4的C₁₄-酮羰基通過TBSOTf和Et₃N轉化為相應的TBS烯醇醚34。然而，在-20 °C下用SnCl₄處理34，僅以7.1%的產率得到縮合產物3-β，主要副產物為醛35。作者利用DFT計算證實了底物與產物相比具有更高的熱穩定性，同時32的C₁₆-縮醛位置比C₁₃更接近C₁₄-O。因此，C₁₄-氧原子對C₁₆的親核進攻會與C₁₃-C₁₆成鍵過程競爭。這一結果揭示了D環的形成在熱力學和動力學上都非常具有挑戰性(圖8)。

圖7. Puberuline C (1)的最終全合成（圖片來源： J. Am. Chem. Soc.）

圖8. 32和33的結構與吉布斯自由能（圖片來源： J. Am. Chem. Soc.）

最后作者通過對該Mukaiyama羥醛反應中路易斯酸、溶劑和反應溫度進行了廣泛篩選，發現添加等量的SnCl₄和ZnCl₂，同時加入4 A分子篩，能分別以18%和4.3%的產率得到3-β和差向異構體3-α。該反應成功連接了長空間距離的C₁₃和C₁₆，并建立了正確的C₁₃-立體中心。在構建了整個ABCDEF六環結構后，作者順利完成了后續含氧官能團的轉化，包括C₁₄-酮的立體選擇性還原、Pd/C催化芐基醚氫解以及二醇37的雙甲基化，得到化合物38-α。最后，利用BF₃·OEt₂和Me₂S脫除MOM保護基并用Dess-Martin試劑將其氧化為酮43，再進行C₇-H鍵的氧化羥基化即可獲得最終產物Puberuline C (1)，其譜圖數據與文獻一致。