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免疫檢查點阻斷是腫瘤治療領域的革命性進展，但耐藥導致僅有一小部分癌癥患者對該療法有響應。在某些腫瘤中，癌細胞可阻止淋巴細胞的浸潤，且大部分浸潤性淋巴細胞功能為耗竭狀態。因此，如何促進淋巴細胞的浸潤以及扭轉淋巴細胞殺傷功能成為腫瘤免疫檢查點阻斷治療的關鍵問題。 

針對上述問題，中國科學院上海藥物研究所李亞平團隊、復旦大學藥學院張志文團隊與上海交通大學藥學院張翱團隊合作，設計并構建了一種負載吉西他濱前藥的智能仿生遞藥系統（MNGs），用于提高瘤內淋巴細胞的浸潤并進一步提高免疫檢查點阻斷劑的抗腫瘤效果。該研究成果于2022年12月17日在線發表于ACS Nano。

該研究設計合成了酸敏感兩親性聚合物（PEG-PDPA）以及酶敏感吉西他濱前藥（C14-Gem）并制備成膠束；通過巨噬細胞膜的覆蓋制備成MNGs。由于巨噬細胞膜的仿生特性，MNGs能夠在腫瘤部位蓄積并滲透進入腫瘤深部，提高腫瘤內部淋巴細胞的浸潤以及免疫檢查點PD-L1表達，協同PD-L1單抗重新激活淋巴細胞的抗腫瘤殺傷功能。

研究結果表明，與MNGs單藥治療組相比，MNGs+PD-L1單抗聯合治療組可使耗竭狀態的CD3⁺CD8⁺T細胞和自然殺傷細胞分別減少31.77%和30.63%，而干擾素-γ陽性亞型分別增加2.83倍和3.17倍。在多種腫瘤模型中產生可觀的治療效果。因此，MNGs為促進淋巴細胞的浸潤和協同PD-L1單抗恢復淋巴細胞腫瘤殺傷能力提供了一種新思路。

上海藥物所李亞平研究員、復旦大學張志文研究員及上海交通大學張翱教授為論文共同通訊作者，上海藥物所博士后李杰、上海藥物所-復旦大學聯合培養研究生吳瑤為論文第一作者。該論文得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目資助。

全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c07861