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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

酮類結構普遍存在于化學原料和合成中間體中，它們是實現有機分子官能團化的重要轉化基團。由于酮羰基及其α-位活性較高，因此若想在其相對惰性的β-位直接實現官能團化則具有一定的挑戰性。傳統的α,β-烯酮的共軛加成策略已經在復雜分子合成中得到了廣泛的應用。近些年，基于導向C-H金屬化或β-自由基的形成來位點選擇性地實現酮β-C(sp³)-H的官能團化得到了發展，但是均有特定的要求（Scheme 1A）。

芝加哥大學董廣彬課題組一直致力于開發鈀催化的氧化還原串聯策略利用有機鹵化物來直接實現羰基化合物的β-芳基化、β-烷基化、β-烯基化反應。鑒于使用有機鹵化物時會產生化學計量副產物，因此使用非活化烯烴或炔烴等不飽和烴作為β-官能團化試劑會更具有優勢。如Scheme 1B所示，在經歷了α-金屬化和β-H消除后，金屬-氫中間體可以通過遷移插入被不飽和烴捕獲，從而生成新的碳-金屬物種。此碳-金屬物種隨后經歷與烯酮的共軛加成可以實現β-官能團化，并在質子化后再生催化劑。在此催化過程中，金屬催化劑始終保持相同的氧化態，且不會有化學計量副產物生成。

為了實現這一目標，作者最近發展了鈀催化環己酮與芳基炔烴的分子內β-烯基化反應（Scheme 1C）。然而，該反應的底物范圍有限，且由于其具有多個副反應，因此反應效率較低。此外，詳細的機理研究并不支持所提出的金屬-氫化物途徑，而是涉及環金屬化和鏈轉移過程。為了克服這些缺點，探索基于不同催化機理的新催化體系勢在必行，且具有重要意義。最近，美國芝加哥大學董廣彬課題組和武漢大學戚孝天課題組合作，發展了首例銥催化，利用內炔來直接實現酮的β-C-H烯基化反應。此反應在不需要導向基團以及氧化劑的存在下即可實現環酮和非環酮的β-烯基化，且機理研究表明反應經歷了氫轉移反應途徑（Scheme 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以炔烴連接的非環酮1a作為模板底物進行反應嘗試以及條件篩選（Table 1）。當使用10 mol% [Ir(COD)₂]BArF，40 mol% LiOt-Bu，40 mol% 4-氟苯酚，在DME（0.1 M）中，80^oC下反應48小時。隨后加入HCl（0.5 M in 1,4-dioxane）進行后處理后（60 ^oC攪拌6小時）可以以82%的分離產率得到目標β-烯基化產物3a（Table 1，entry 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者首先對非環酮1的底物范圍進行探索（Table 2）。實驗結果表明，連有不同電性芳基的炔烴部分均具有良好的兼容性，以36-82%的產率得到目標β-烯基化產物3a-3t。一系列不同的官能團，如苯基醚（3d）、磺酰胺（3f, 3t）、三氟甲基醚（3g）、鹵素（3h, 3i, 3n, 3j, 3q）、三氟甲基（3k）、氰基（3l）、酯基（3o）、萘基（3r）、硅醚（3v）、雜環（3s, 3t）、烷基（3u, 3v）等均可良好兼容。除了甲基酮以外，其它烷基取代的酮（3w, 3x）以及苯基酮（3y）也均可以順利實現轉化。此外，苯環上的不同取代（3z, 3aa）以及羰基γ-碳上的不同偕二取代（3ab-3ae）均具有良好的兼容性。值得注意的是，當γ-碳上不存在偕二取代時，可能是缺少了Thorpe-Ingold效應，使得產物3af的產率相對較低（34%）。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了保留最初形成的環外烯烴部分，在不加入酸進行后處理的情況下，作者進行了進一步探索（Table 3）。在不經HCl后處理的情況下，確實可以分離出相應的γ,δ-烯酮2作為主要產物。進一步的研究表明，在沒有苯基連接的情況下，β-烯基化反應仍可順利進行，以47-70%的產率生成簡單的環戊烷產物5a-5c。雖然Thorpe-Ingold效應對此類底物仍然非常重要，但該方法展示了獲取更多樣化產物的潛力。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

除了非環酮外，作者對環酮的兼容性進行了探索（Table 4）。在對一系列反應參數進行調控后，當使用20 mol% 2,4,6-三異丙基苯甲酸A1和1.2 equiv Cs₂CO₃ 作為添加劑，1,4-二氧六環作溶劑時仍可以以31-60%的產率實現β-烯基化產物7的合成。值得注意的是，此類底物在之前發展的鈀催化反應體系（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 8962）中是不兼容的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入探索反應機理，作者進行了同位素標記實驗。首先，β-氘代底物4a-D在標準條件下反應可以得到產物5a-D，且氘原子幾乎完全轉移到烯基上，由此表明烯基氫只來自酮的β-位（eq 1）。此外，β-氘代底物4a-D與非氘代底物4b的交叉實驗表明分子間并沒有發生氫遷移，由此說明β-氫的轉移過程必須是分子內過程（eq 2）。這些實驗結果與之前Pd催化的β-烯基化反應（其會涉及分子間的氫轉移過程）形成鮮明對比。最后，KIE實驗（KIE = 1.3）表明酮的β-位C-H鍵斷裂或α-位C-H鍵斷裂均不是此轉化的決速步驟（eq 3）。基于上述實驗結果，作者提出了此轉化可能的反應機理（Scheme 2）。首先，1b通過堿協助的α-脫質子反應形成Ir(I)烯醇中間體(A/B)后經歷快速的β-氫消除，從而形成了Ir(I)-H中間體C；在此階段則會出現兩種可能的路徑。Path a表明Ir(I)-H經歷了分子內炔的插入，其中氫被加到末端碳上（中間體D）。隨后經歷共軛加成和α-質子化形成β-C-C鍵，并隨著Ir(I)的再生而得到目標產物2b。Path b表明通過烯炔的環金屬化反應可生成Ir(III)金屬環并構建β-C-C鍵（中間體E）。隨后經歷C-H還原消除和α-質子化反應得到目標產物2b。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，為了區分上述兩種反應途徑以及更深入地理解反應機理，作者以1b為模板底物進行了DFT計算（Figure 1）（Figure 2）。實驗結果表明此Ir(I)催化的β-烯化反應最有利的反應途徑應該是經歷去質子化、β-H消除、炔的endo插入、烯烴插入以及α-質子化。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者進行了合成應用實驗。首先，當此轉化放大至克級規模合成時仍可以以74%的產率實現β-烯基化產物2a的合成（Scheme 3A）。隨后，作者利用合成出的產物2a進行了多樣合成轉化，包括烯基的雙羥化、酮的還原等，以良好的產率構建了多種衍生化產物14-19（Scheme 3B）。 

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）