在線客服
快速發布
我的店鋪
我的化學加
我的消息
我要充值
回到頂部
買產品
克難題
技術供需
求職招聘
發定制
項目整合
園區推薦
行業資訊
化學加智庫
商家
買產品
克難題
技術供需
求職招聘
發定制
項目整合
園區推薦
行業資訊
化學加智庫
商家
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
吡唑和吡唑啉骨架因其突出的生物活性而廣泛應用于醫藥和農業化學領域，如具有抑制多藥耐藥性的抗菌劑、抗癌劑以及殺蟲劑等。例如，吡唑解草酯（1）是一種工業化生產的除草劑安全劑。吡唑啉衍生物（2）是合成各種強效大麻素CB1受體拮抗劑的關鍵中間體，用于治療肥胖癥、癌癥以及炎癥性疾病。傳統上，1,3-二酮或α,β-不飽和酮與肼的縮合反應是合成吡唑和吡唑啉的常用方法。同時，腈亞胺和烯烴或炔烴的[3+2]偶極環加成也是獲得此類化合物的有效方法。在大多數情況下，腈亞胺是通過從腙酰氯中消除氯化氫而形成的（Scheme 1，top）。然而，在合成這些腙酰氯時，必須使用NCS、NBS或磷試劑等危險化學品來氧化相應的腙。最近，Lam課題組提出了一種腙的可持續電化學氧化策略，可獲得相應的重氮化合物。自20世紀70年代以來，化學家們一直致力于吡唑啉和吡唑的電化學合成研究中，包括脫鹵反應以及鹵化和二聚反應。此外，化學家們還報道了一種用于吡唑合成的電化學分子內環化反應的方法，但需使用相當復雜的底物。總的來說，現有的方法類似于通過醛縮肟（aldoximes）合成異噁唑和異噁唑啉。通過腈氧化物作為關鍵中間體，可實現電解合成腈、異噁唑啉和異噁唑。自20世紀80年代末，Shono課題組提出通過鹵素介導肟合成腈以來，化學家們一直致力于此領域的研究。然而，使用Cl-/Cl+作為介體與貴鉑電極相結合會導致嚴重的腐蝕。Waldvogel課題組開發了一種直接從肟合成腈的電化學策略，其中使用廉價的石墨陽極。近日，德國美因茨大學Siegfried R. Waldvogel課題組首次報道了一種腙與親偶極體的直接電化學方法，涉及[3+2]偶極環加過程，合成了一系列吡唑啉和吡唑衍生物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以乙醛酸乙酯苯腙3與苯乙烯作為模型底物，進行了相關[3+2]偶極環加反應條件的篩選（Figure 1）。當石墨（Cgr）作為電極，NaI作為電解質和介體，電流密度（j）為35 mA cm-2，電荷（Q）為5.4 F，在乙酸乙酯溶劑中25 oC反應，可以77%的收率得到產物4a。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者首先對親偶極體的底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，丙烯酸酯具有最高的反應性，這可能是由于缺電子烯烴的反應性增強，如4g-4j。同樣，1,2-二取代烯烴也具有類似的結果。然而，一些烯烴（4m-4p）比其單取代類似物（4a，4d，4g）反應性低。對于具有張力的降冰片烯，也能夠順利反應，獲得相應的產物4s-4t，收率為81-91%。對于具有較少張力的烯烴，則反應性較低，如4u和4w，收率為34-52%。其次，硼酸（4f）和膦酸鹽（4l）以及雜環烯烴（4d’）均與體系兼容，進一步證明了反應的通用性。此外，對于含有離去基團的烯烴，如乙酸乙烯酯，也可用作乙炔的替代物，如4x。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對腙底物5的范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，當底物5中的R1為具有不同電性取代的芳基、萘基以及雜芳基時，均可順利與苯乙烯反應，獲得相應的產物6a-6v，收率高達81%。其次，當底物5中的R1為各種烷基取代時，也與體系兼容，獲得相應的產物6w-6z，收率為8-38%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同時，當底物7中的R2為不同電性取代的芳基、烷基時，可順利進行反應，獲得相應的產物8a-8m，收率高達93%。其中，當底物7中的R2為-tBu、-Cy以及對位含有-COOH與-SOH3取代的芳基時，反應性較差，如8i’、8l、8k和8k’。此外，當底物7中的R2為磺酰基與酰基時，也未能進行相應的反應，如8n和8o（Scheme 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者提出了一種可能的催化循環過程（Scheme 5）。首先，腙底物3與I2反應，可生成中間體I。中間體I經進一步的轉化，可生成中間體II。其次，中間體II可與碘負離子反應，生成腙基碘化物III。此外，碘化物III經消除后，可生成1,3-偶極體腈亞胺IV。最后，腈亞胺IV可與親偶極體進行經典的[3+2]偶極環加反應，獲得目標產物4。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對反應的實用性進行了研究（Table 1和Figure 3）。首先，使用不同的間歇式電解槽進行克級甚至十克級規模實驗，均可獲得相應的產物4a與6a，收率為48-77%，進一步表明了該策略適合于大規模的放大（Table 1）。其次，以7d為初始底物，通過上述的策略，可與甲基丙烯酸甲酯一步合成商業除草劑安全劑吡唑解草酯1，收率為73%。以7b或7d為初始底物，在上述標準條件下，與苯乙烯反應，可一步合成CB1受體拮抗劑的關鍵中間體8b或8d，收率為84-88%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結
德國美因茨大學Siegfried R. Waldvogel課題組首次報道了一種腙與親偶極體的直接電化學方法，涉及[3+2]偶極環加過程，合成了一系列吡唑啉和吡唑衍生物。同時，該反應具有反應條件溫和、底物范圍廣泛、官能團兼容性出色、區域選擇性出色等特點。此外，通過對商業除草劑安全劑吡唑解草酯以及CB1受體拮抗劑的關鍵中間體的合成，進一步證明了反應的實用性。
聲明：化學加刊發或者轉載此文只是出于傳遞、分享更多信息之目的，并不意味認同其觀點或證實其描述。若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益，請作者持權屬證明與本網聯系，我們將及時更正、刪除，謝謝。 電話：18676881059，郵箱：gongjian@huaxuejia.cn
