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（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

吡唑和吡唑啉骨架因其突出的生物活性而廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和農(nóng)業(yè)化學(xué)領(lǐng)域，如具有抑制多藥耐藥性的抗菌劑、抗癌劑以及殺蟲(chóng)劑等。例如，吡唑解草酯（1）是一種工業(yè)化生產(chǎn)的除草劑安全劑。吡唑啉衍生物（2）是合成各種強(qiáng)效大麻素CB₁受體拮抗劑的關(guān)鍵中間體，用于治療肥胖癥、癌癥以及炎癥性疾病。傳統(tǒng)上，1,3-二酮或α,β-不飽和酮與肼的縮合反應(yīng)是合成吡唑和吡唑啉的常用方法。同時(shí)，腈亞胺和烯烴或炔烴的[3+2]偶極環(huán)加成也是獲得此類化合物的有效方法。在大多數(shù)情況下，腈亞胺是通過(guò)從腙酰氯中消除氯化氫而形成的（Scheme 1，top）。然而，在合成這些腙酰氯時(shí)，必須使用NCS、NBS或磷試劑等危險(xiǎn)化學(xué)品來(lái)氧化相應(yīng)的腙。最近，Lam課題組提出了一種腙的可持續(xù)電化學(xué)氧化策略，可獲得相應(yīng)的重氮化合物。自20世紀(jì)70年代以來(lái)，化學(xué)家們一直致力于吡唑啉和吡唑的電化學(xué)合成研究中，包括脫鹵反應(yīng)以及鹵化和二聚反應(yīng)。此外，化學(xué)家們還報(bào)道了一種用于吡唑合成的電化學(xué)分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的方法，但需使用相當(dāng)復(fù)雜的底物。總的來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有的方法類似于通過(guò)醛縮肟（aldoximes）合成異噁唑和異噁唑啉。通過(guò)腈氧化物作為關(guān)鍵中間體，可實(shí)現(xiàn)電解合成腈、異噁唑啉和異噁唑。自20世紀(jì)80年代末，Shono課題組提出通過(guò)鹵素介導(dǎo)肟合成腈以來(lái)，化學(xué)家們一直致力于此領(lǐng)域的研究。然而，使用Cl^-/Cl⁺作為介體與貴鉑電極相結(jié)合會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腐蝕。Waldvogel課題組開(kāi)發(fā)了一種直接從肟合成腈的電化學(xué)策略，其中使用廉價(jià)的石墨陽(yáng)極。近日，德國(guó)美因茨大學(xué)Siegfried R. Waldvogel課題組首次報(bào)道了一種腙與親偶極體的直接電化學(xué)方法，涉及[3+2]偶極環(huán)加過(guò)程，合成了一系列吡唑啉和吡唑衍生物。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以乙醛酸乙酯苯腙3與苯乙烯作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)[3+2]偶極環(huán)加反應(yīng)條件的篩選（Figure 1）。當(dāng)石墨（C_gr）作為電極，NaI作為電解質(zhì)和介體，電流密度（j）為35 mA cm^-2，電荷（Q）為5.4 F，在乙酸乙酯溶劑中25 ^oC反應(yīng)，可以77%的收率得到產(chǎn)物4a。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者首先對(duì)親偶極體的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，丙烯酸酯具有最高的反應(yīng)性，這可能是由于缺電子烯烴的反應(yīng)性增強(qiáng)，如4g-4j。同樣，1,2-二取代烯烴也具有類似的結(jié)果。然而，一些烯烴（4m-4p）比其單取代類似物（4a，4d，4g）反應(yīng)性低。對(duì)于具有張力的降冰片烯，也能夠順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4s-4t，收率為81-91%。對(duì)于具有較少?gòu)埩Φ南N，則反應(yīng)性較低，如4u和4w，收率為34-52%。其次，硼酸（4f）和膦酸鹽（4l）以及雜環(huán)烯烴（4d’）均與體系兼容，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的通用性。此外，對(duì)于含有離去基團(tuán)的烯烴，如乙酸乙烯酯，也可用作乙炔的替代物，如4x。

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緊接著，作者對(duì)腙底物5的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>5中的R¹為具有不同電性取代的芳基、萘基以及雜芳基時(shí)，均可順利與苯乙烯反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6a-6v，收率高達(dá)81%。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>5中的R¹為各種烷基取代時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物6w-6z，收率為8-38%。

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同時(shí)，當(dāng)?shù)孜?/span>7中的R²為不同電性取代的芳基、烷基時(shí)，可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8a-8m，收率高達(dá)93%。其中，當(dāng)?shù)孜?/span>7中的R²為-^tBu、-Cy以及對(duì)位含有-COOH與-SOH₃取代的芳基時(shí)，反應(yīng)性較差，如8i’、8l、8k和8k’。此外，當(dāng)?shù)孜?/span>7中的R²為磺酰基與酰基時(shí)，也未能進(jìn)行相應(yīng)的反應(yīng)，如8n和8o（Scheme 4）。

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隨后，作者提出了一種可能的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 5）。首先，腙底物3與I₂反應(yīng)，可生成中間體I。中間體I經(jīng)進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化，可生成中間體II。其次，中間體II可與碘負(fù)離子反應(yīng)，生成腙基碘化物III。此外，碘化物III經(jīng)消除后，可生成1,3-偶極體腈亞胺IV。最后，腈亞胺IV可與親偶極體進(jìn)行經(jīng)典的[3+2]偶極環(huán)加反應(yīng)，獲得目標(biāo)產(chǎn)物4。

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最后，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Table 1和Figure 3）。首先，使用不同的間歇式電解槽進(jìn)行克級(jí)甚至十克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，均可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4a與6a，收率為48-77%，進(jìn)一步表明了該策略適合于大規(guī)模的放大（Table 1）。其次，以7d為初始底物，通過(guò)上述的策略，可與甲基丙烯酸甲酯一步合成商業(yè)除草劑安全劑吡唑解草酯1，收率為73%。以7b或7d為初始底物，在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下，與苯乙烯反應(yīng)，可一步合成CB₁受體拮抗劑的關(guān)鍵中間體8b或8d，收率為84-88%。

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