欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

（圖片來源：Nat. Commun.）

近幾十年來，奎寧一直吸引著合成有機化學家的注意，由于它包含了四個手性中心，因此高立體選擇性的實現其合成具有很大的挑戰。自從1944年Woodward和Doering課題組首次實現了外消旋奎寧的合成后，Stork、Jacobsen、Kobayashi、Jacobsen、Aggarwal、Maulide以及Chen等課題組分別利用不同策略實現了手性奎寧的合成。近些年，有機催化已應用于奎寧的全合成中。Hatakeyama和Ishikawa課題組分別利用有機催化策略實現了手性奎寧的合成。雖然目前已經發展出了多種(-)-奎寧的不對稱全合成方法，但開發一種高效實用的合成方法仍然是必要的。此外，由于奎寧在藥物和有機催化中的重要性，發展其結構的多樣衍生化具有重要意義。

一鍋法是指在一鍋反應中形成多根鍵并構建復雜分子的有效方法。此外，一鍋反應操作通過原位淬滅過程可以避免多個純化步驟，從而最大限度地減少了化學廢物的產生并節省了時間。基于此，Yujiro Hayashi課題組提出了“pot economy”這一概念。隨后，該課題組基于這一概念完成了許多全合成。最近，Yujiro Hayashi課題組發展了利用有機催化介導，通過五鍋反應以14%的總收率高效實現了(-)-奎寧的不對稱全合成。

Fig. 1展示了(-)-奎寧的逆合成分析過程。首先，(-)-奎寧6可以利用哌啶前體2通過分子內的S_N2反應實現C6-N鍵的構建；而2可以通過喹啉與哌啶醛3的加成反應來構建；3則可以通過取代的哌啶衍生物4通過官能團轉化得到；最后，4可以通過醛5、硝基烯烴6以及亞胺7的三組分偶聯反應來合成。

（圖片來源：Nat. Commun.）

早些時候，作者報道了二苯脯氨醇硅醚介導的Michael反應、aza-Henry反應和半縮胺醛化反應，一鍋實現了哌啶骨架的合成（Fig. 2）。由于在早期的研究中使用了簡單的起始原料，作者認為在使用多官能團化底物時是否可以高立體選擇性實現轉化將是一個巨大的挑戰。

（圖片來源：Nat. Commun.）

第一鍋反應：

考慮到合成后期需要引入C10-C11雙鍵，因此作者選擇5作為起始原料。在二苯脯氨醇硅醚的催化下，5與硝基烯烴6發生不對稱Michael反應，以92%的產率和98%的ee值得到了產物8（dr = 10:1）（Fig. 3）。然而，隨后的aza-Henry反應則具有一定的困難。在作者之前的報道中使用了芳基醛形成的Ns（對硝基苯磺?；﹣啺罚‵ig. 2）。而乙醛酸乙酯的Ns亞胺7a太不穩定很難操作（Fig. 4）。利用對甲氧基苯胺衍生的亞胺7b由于太過穩定也不能和8發生反應。相應的N-Boc亞胺7c雖然具有合適的穩定性和反應活性，但是其分離較困難。因此，作者選擇由相應的磺?；绑w9與DBU原位生成N-Boc亞胺來參與反應。利用8和9的串聯反應（包括亞胺的生成和aza-Henry反應兩步）可以很好的進行，分別以35%和50%的產率得到了哌啶4和四氫吡啶10（Fig. 5）。雖然4是目標產物，但對于全合成來說10是一個更合適的中間產物，因為從4脫除NO₂通常需要苛刻的反應條件。而4經DBU處理可以62%的產率得到10。

（圖片來源：Nat. Commun.）

（圖片來源：Nat. Commun.）

（圖片來源：Nat. Commun.）

這些轉化均可以在一鍋中進行（5 + 6→10）（Fig. 6）。首先，5與6發生不對稱Michael反應得到8。隨后在同一容器中加入亞胺前體9和DBU后，發生了串聯反應（原位亞胺生成、aza-Henry反應、半縮胺醛化反應）生成4。緊接著，4在DBU作用下消除HNO₂，得到10的C2非對映體混合物。最終以良好的總收率，高的非對映選擇性（C3 dr = 10:1）和良好的對映選擇性（98% ee）實現了中間產物10的合成，且反應可以放大至十克級規模。需要注意的是，DBU作為堿在這個轉化過程中起到了三個作用：(1)生成亞胺(9→7c)；(2)促進aza-Henry反應；(3)消除HNO₂。

第二鍋反應：

第二鍋反應始于在-20 ^oC下用Et₃SiH和CF₃CO₂H（TFA）與10反應來還原去除C2的羥基。當反應混合物的溫度升高到室溫時，發生了脫Boc保護過程，生成烯胺12，而12可以發生互變異構生成亞胺13。當在反應容器中加入NaBH(OAc)₃后，會發生立體選擇性還原得到14。加入CH₃CHO可以分解剩余的還原試劑，并在減壓下去除多余的CH₃CHO和TFA。因此，通過這種原位淬滅方法可以高效實現一鍋法序列反應。

在反應混合物中進一步加入Boc₂O和Et₃N，可得到多取代的哌啶衍生物15（具有所需構型的單一異構體）。需要注意的是，TFA作為酸有三重作用：（1）它在低溫（-20 ^oC）下促進10生成四氫吡啶；（2）在高溫下脫除Boc基團；（3）生成亞胺離子13。使用同一種試劑在一鍋反應中起多種作用體現了此合成策略的高效性。反應可以以克級規模進行，第二鍋反應（10→15）的總產率為78%。

第三鍋反應：

第三鍋反應包括C10-C11烯烴制備和酯的還原。利用Matsuo的策略可以實現芳基硫醚15與16反應，生成了烯烴17。接下來，在相同的反應容器中低溫（-95 ^oC）下加入DIBAL可以實現酯的還原，通過一鍋兩步反應以77%的產率得到了醛18，且此步驟仍可以實現克級規模合成。

（圖片來源：Nat. Commun.）

第四鍋反應：

   第四鍋反應涉及在醛18上引入喹啉骨架。根據Ishikawa的報道，由于喹啉的C2位是親電性的，因此由23生成的幾種喹啉金屬物種沒有與類似的醛發生反應而生成了23的二聚體。因此其開發了由24生成的二氫喹啉鋰試劑作為親核試劑（Fig. 7）。為了合成奎寧的C2’衍生物，并降低喹啉在C2的親電性，作者選用2,4-二溴-6-甲氧基喹啉19作為喹啉前體。通過一系列條件篩選（Table 1），作者發現當使用i-PrMgCl·LiCl進行鹵鎂交換在加入LaCl₃·2LiCl作為添加劑后可以分別以41%和44%的產率得到產物20和epi-20（Table 1，entry 5）。此反應可以放大至克級規模（Table 1，entry 6），且epi-20可以通過DMP氧化和LDBBA還原兩步轉化為20（85%）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

（圖片來源：Nat. Commun.）

第五鍋反應：

當用20與鋅和乙酸反應后，C-Br鍵被還原為C-H鍵從而生成21。隨后21在原位生成的HCl作用下脫Boc和TBDPS保護得到哌啶22。當使用吡啶作堿時，可以利用MsCl選擇性的與伯醇發生甲磺?；⒌玫竭哙さ柠}酸鹽。隨后在加入氨后可以得到哌啶2，且過量的氨可以通過減壓去除。最后2通過子內的S_N2反應實現了C6-N鍵的構建從而實現了(-)-奎寧1的合成。最后一鍋反應（20→1）的總產率為55%。

當使用Br(C2)-喹啉衍生物19作為親核試劑時，使得(-)-奎寧在C2’位置的衍生成為可能。利用類似的方法作者以20為原料以77%的產率實現了Br(C2’)-(-)-奎寧25的合成。此外，利用Sonogashira偶聯和Suzuki偶聯可以成功的在分子內引入炔基、芳基和雜芳基，以良好的產率實現26、27和28的合成（Fig. 8）。

（圖片來源：Nat. Commun.）