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圖1. 紅光驅動的C?N交叉偶聯反應（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鎳/光氧化還原催化可以在溫和的條件下實現無配體的芳基胺化，使得C-N交叉偶聯反應在藥物和材料化學中廣泛運用。然而，在這些轉化中通常使用高能量的近紫外和藍光，根據Beer?Lambert?Bouguer定律，這些光在通過反應介質時會光衰減。同時這些高能量的光會增強底物和反應中間體對光吸收的競爭性，致使官能團耐受度和目標反應性大大降低（圖2a）。根據Hadt及其合作者對“芳基-鎳鍵的均解率隨著波長的增加而衰減”的描述（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6516），Tomislav Rovis等人推測可以利用低能光來降低鎳/光氧化還原催化中的加氫脫鹵副產物。在此，他們報道了一種基于鋨的光敏劑/Ni/光氧化還原催化C-N交叉偶聯反應（圖2b），此反應具有底物范圍廣、可大規模制備、較大的官能團容忍度以及低副產物等優點。

圖2. 深紅或近紅外光/鎳催化的C-N交叉偶聯反應（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1當量的6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮和3當量的六氫吡啶為模板反應底物，對反應條件進行了篩選（表1）。由于氧可能會淬滅激發態的光催化劑，因此該反應需要在氮氣保護下進行；作者發現Os(phen)₃(PF6)₂是一種有效的光催化劑，當以1.8當量的DABCO作為堿、DMSO作為反應溶劑，僅使用0.05 mol% Os(phen)₃(PF6)₂，以此用于紅光（660 nm LED）驅動NiBr₂–3H₂O （5 mol%）催化的C-N交叉偶聯，在反應18小時后，可以得到高達96%的分離收率（表1， entry 1）。對照實驗表明，光、光催化劑和鎳催化劑都是該反應能夠順利進行的必要條件（entries 2-4）；堿的存在和種類對高收率的獲得也同樣至關重要（entries 5-6）；進一步減少鋨光催化劑的量、過少的六氫吡啶底物當量，非氮氣保護以及更大的波長均會導致反應收率大幅度下降（entries 7-12）。

表1. 條件優化（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

該交叉偶聯反應具有很廣泛的底物范圍（圖3）。在鄰位、間位和對位具有不同電性取代基的芳基溴化物均可以良好的收率得到相應的偶聯產物（圖3a）；對于含有氮原子、N-雜環和對光敏感的順式烯烴類芳基溴化物，同樣可以較好地進行偶聯而不會分解或異構化（圖3b-c）；相對于經典藍光（440-460 nm）催化的反應，作者用實驗證明了較低能量的紅光（660 nm）可以減少甚至消除加氫脫鹵副反應的發生，從而提高交叉偶聯反應的產率（圖3d，圖4）；若將光的能量降低到740 nm，這種效應可能會進一步擴大（圖3d，化合物24）。對于胺類親核試劑，各種環狀二級胺、伯胺、苯胺、具有α-氨基立體中心的手性胺，甚至肼和磺酰胺（需要加入催化量的吡咯烷）也都可以很容易地與芳基溴化物進行交叉偶聯反應（圖3e-g）。在此基礎上，作者還運用此交叉偶聯方法合成了多個傳統熱催化和光催化很難合成的藥物骨架分子。

圖3. 底物范圍（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

圖4. 紅/藍光催化的C-N交叉偶聯產物和加氫脫鹵副產物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通過氘代實驗推測加氫脫鹵副產物的氫源來自于堿DABCO或體系里的痕量水；通過Stern?Volmer淬滅研究表明在660 nm下激發的鋨光催化劑會被DABCO淬滅；通過開/關光實驗證實在沒有光的情況下該反應停止，恢復光照后反應可以繼續進行。在此基礎上，作者提出如下可能的反應機理（圖5）：首先催化劑Os^II在被紅光激發后與堿DABCO發生單電子轉移生成Os^I，隨后又將Ni^II催化劑物種(I)還原成Ni^I物種(II)，接著與底物芳基溴化合物進行氧化加成生成Ni^III中間體(III)，該中間體III上的質子被堿奪走后生成中間體IV，最后IV通過還原消除得到目標C-N交叉偶聯產物并重新生成Ni^I(V)進行下一個循環。

圖5. 可能的反應機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）