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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于酰胺骨架在生物活性分子中廣泛存在，因此氫酰胺化的方法令人著迷。根據2006年對領先制藥公司的調查，三分之二的候選藥物含有酰胺鍵。2020年，一家制藥公司的調查顯示，內部進行的所有反應中約有三分之一是酰胺的形成。這些反應中的絕大多數是酸衍生物和胺的傳統偶聯。另外一種互補的策略，是把廉價易得的烯烴與酰胺或者酰胺類似物結合，實現氫氨化反應。然而，這種策略一定程度上未被開發，可能是因為與脂肪胺相比酰胺的親核性相對較低。最近的例子，包括這項工作，通過使用二噁唑酮作為親電酰胺源，通過金屬氮賓的形成或酰胺自由基的產生，避開了這一限制。先前關于氫酰胺化的大部分工作主要生成馬氏選擇性的產物 (Scheme 1a)。Widenhoefer和Hartwig的早期工作使用酰胺親核試劑和未活化的烯烴，通過鉑、金、銥催化實現氫酰胺化，但是通常需要高的反應溫度和過量的烯烴。最近，Buchwald課題組使用二噁唑酮作為酰胺試劑和硅烷作為氫源，實現了銅催化類苯乙烯的馬氏氫酰胺化反應。南京大學朱少林課題組、香港理工大學Wing-Yiu Yu課題組以及北京大學朱戎課題組分別實現了金屬鎳、鈷催化的烯烴馬氏加成的氫酰胺化反應。

目前，烯烴的反馬氏選擇性的氫酰胺化反應已有報道。例如，Verma課題組實現了非金屬催化的苯乙烯的氫酰胺化反應；陜西師范大學王超課題組實現了鐵催化選擇性氫轉移的烯丙醇的氫酰胺化反應；但是上述方法無法兼容非活化烯烴。基于此，作者報道了通過可逆和非選擇性的Rh(III)氫物種遷移插入步驟，使用二噁唑酮作為酰胺替代物，異丙醇作為環境友好的氫源，實現了非活化烯烴的反馬氏選擇性氫酰胺化反應(Scheme 1c)。作者之前的工作揭示了銠(III)催化劑在各種反應中甚至能與簡單的烯烴發生反應；Krische和其他人的大量工作已經可以確定轉移氫化可以從異丙醇發生。作者設想通過兩者的結合，可以通過銠氫實現簡單烯烴的官能團化。具體地說，烯烴遷移插入銠氫物種，然后二噁唑酮捕獲，隨后實現反馬氏氫酰胺化。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以二噁唑酮和1-癸烯作為模板底物，通過條件優化，作者得到了最優反應條件如Table 1, entry 1 所示。特別值得注意的是，所選擇的缺電子的1,2,3,4-四甲基-5-三氟甲基環戊二烯-1,3-二烯基(Cp^*CF3)，其優于五甲基環戊二烯基(Cp*)配體(Table 1, entry 2)。降低催化劑的電子密度可能有助于烯烴的遷移插入，實現更高的反應性。控制實驗表明催化劑銠、i-PrOH和K₂CO₃都是必需組分(Table 1, entries 4-6)。當二噁唑酮的當量減少到2 equiv時，可以得到51%的產物(Table 1, entry 7)，并且當反應不加熱時同樣得到55%的產率(Table 1, entry 7)。此外，該反應對空氣不敏感(Table 1, entry 7)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

得到了最優反應條件，作者接著對底物范圍進行了考察。含有各種官能團的烯烴可以很好地兼容，包括游離和保護的醇(3c、3h、3j、3m、3o、3p、3q、3aa、3ac)、保護的胺(3b、3g、3i、4e)和潛在敏感的離去基團，包括乙酸酯、苯甲磺酸酯和溴(分別為3j、3o和3u)。該催化體系同樣兼容其它基團，例如，腈(3l)、Weinreb酰胺(3n)、砜(3r)和環氧化物(3ad)。值得注意的是，在還原金屬氫物種的條件下酮(3s，4l)可以保留。更復雜的天然產物芳樟醇(3p)和香紫蘇醇(3q)以良好的產率實現氫酰胺化，并且值得注意的是，芳樟醇的三取代烯烴未受影響可能由于位阻較大的原因。除了脂肪族烯烴，苯乙烯(3v-3x)和缺電子烯烴，如丙烯酸酯和乙烯基砜(3s, 3y)也能順利實現轉化。除此之外，作者還能夠從內烯烴原料巴豆酸乙酯和反式-3-己烯-1-醇中分離出末端酰胺化的產物3z和3aa，盡管產率較低。這些產物很可能是通過鏈行走機制將雙鍵異構化到末端位置的烯烴，之后發生氫酰胺化得到。此外，作者很高興地看到，1,1-二取代烯烴也可以實現氫酰胺化。甲基丙烯酸酯衍生物(3ab, 3ae)在該方法中表現良好。α-取代的苯乙烯(3af，3ag)也以中等收率進行氫酰胺化。取代的亞甲基環己烷(3ah, 3al)也能有效地以中等至優異的非對映選擇性得到所需的產物，但發現產率隨著取代基空間位阻的增加而降低。例如，從苯基到叔丁基(3ai，3aj)對產率和非對映異構體比例影響很小，但使用明顯更大的底物β-蒎烯(3ak)和(+)-長葉烯(3al)會導致產率大幅下降，非對映異構體比例明顯更高分別為4:1和> 20:1。作者開始對不同的二噁唑酮底物進行了考察。具有不同長度的線性脂肪鏈和不同大小的環酰胺都被有效地兼容(4a、4b、4c、4d、4f、4g、4h)。N-鄰苯二甲酰甘氨酸和脫氫膽酸衍生的二噁唑酮(4e, 4i)同樣以中等的收率(57%, 50%)得到氫酰胺化產物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者接下來將目光轉移到反應的機理研究(Scheme 3)。在室溫下，將[Cp^*CF3RhCl₂]₂、異丙醇和K₂CO₃在DCM-d2攪拌1分鐘，并通過¹H NMR，作者觀察到銠氫物種為三重態(-11.18 ppm，J = 20 Hz)。盡管進一步的實驗表明觀察到的該物種沒有催化活性，但這也證明了在該催化條件下可以形成銠氫物種。為了驗證銠氫是否具有活性，作者使用Et₃SiH作為氫源進行了化學當量實驗，生成了少量的活性銠單氫物種，并主要形成了非活性的銠雙氫物種。將1-癸烯置于使用Et₃SiH代替異丙醇的標準條件下，作者觀察到氫酰胺化產物，盡管產率僅為6%。基于這些實驗，以及銠氫轉移的文獻， 作者認為銠氫的形成可能是該機理的第一步。然后，作者試圖通過在標準反應條件下使用異丙醇-d8來確認異丙醇是否為氫源，并且確實觀察到被氘代的產物(Scheme 3a)。第二個有趣的實驗結果是氘同等分布在C1和C2上，作者假設銠氫的遷移插入是完全無選擇性的。由于酰胺化僅發生在末端位置，表明遷移插入也是可逆的；為了驗證這一點，作者合成了末端被氘代的1-十一碳烯-d2作為底物(Scheme 3b)；在產物中，作者觀察到在C1結合的一些氘轉移到C2，這進一步支持了遷移插入步驟是非選擇性和可逆的。為了驗證與烯烴配位是否可逆，在標準條件下作者選用1-癸烯作為底物，異丙醇-d8為溶劑，在30分鐘后停止反應，使得反應沒有實現完全轉化(Scheme 3c)。如果烯烴配位是可逆的，作者應該觀察到由于銠氘物種的遷移插入形成仲烷基銠物種和隨后的β-氫消除而實現烯烴被氘代。然而，在分離出未反應的烯烴時，沒有觀察到被氘代的烯烴，表明烯烴配位是不可逆的。隨后，作者同樣選用1-癸烯作為底物，異丙醇-d8與異丙醇1:1為混合溶劑，沒有觀察到被氘代產物，這意味著在銠氫形成步驟和潛在的后續步驟中存在較大的初級KIE。由于上述實驗結果表明酰胺化是決速歩，作者使用氟甲基二噁唑酮和甲基二噁唑酮之間的競爭實驗來確定二噁唑酮配位或氮賓的形成是否為決速步驟(Scheme 3e)。盡管甲基二噁唑酮的配位作用更強，但氟甲基二噁唑酮更容易被活化而形成氮賓。該反應的產物比為2.3:1，有利于氟化產物，表明配位更弱的氟甲基二噁唑酮優于甲基二噁唑酮。因此，作者得出結論，決速歩不是二噁唑酮的配位，而是金屬氮賓的形成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在上述實驗的基礎上，作者提出了Scheme 4中所示的機理。首先，K₂CO₃促進了由異丙醇與金屬銠結合形成銠醇鹽I，然后經歷β-氫消除釋放丙酮形成銠氫物種II；之后該物種與烯烴的不可逆配位產生物種III，其可以經歷可逆的遷移插入，形成烷基銠物種IV或IVa。由于沒有檢測到支鏈的區域異構體產物，作者推斷只有IV被酰胺化，而IVa經歷β-氫消除回到III。在二噁唑酮與IV配位形成V時，之后發生N-O鍵斷裂和釋放CO₂，形成銠氮賓物種VI。最后生成的N-Rh鍵的遷移插入和質子化脫金屬釋放出氫酰胺化產物，并使催化劑再生。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）