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JACS：[4+2]對決[3+2+1]，誰雌誰雄？
來源：北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院 2022-12-09
導(dǎo)讀：近日，北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志祥課題組發(fā)展了[3+2+1]反應(yīng)的一個(gè)全新的版本，即銠催化的[4+2]反應(yīng)。他們采用乙烯基環(huán)丁酮（可以認(rèn)為是乙烯基環(huán)丙烷和一氧化碳的等價(jià)物）作為四碳組分，炔烴作為兩碳組分，由一價(jià)銠與路易斯酸協(xié)同催化來構(gòu)筑5/6并環(huán)或6/6并環(huán)體系。
“干將莫邪世不識(shí)，屠龍斬虎人始驚”。傳說中最為鋒利的劍是雌雄雙劍干將與莫邪。干將和莫邪鑄劍三年，得雌雄雙劍，雄劍命名為干將，雌劍則稱為莫邪。獲得鋒利無比的劍是古代將士夢寐以求的目標(biāo)。在有機(jī)化學(xué)這門學(xué)科中，化學(xué)家用于合成的各種反應(yīng)和催化劑則是他們手中之“劍”，是合成各種分子的工具。化學(xué)家手中的“劍”越多，進(jìn)行合成時(shí)的策略也就越多，從而合成效率就會(huì)越高。因此，發(fā)展新化學(xué)反應(yīng)和催化劑，讓它們成為化學(xué)家手中“攻城拔寨”的利劍一直是有機(jī)化學(xué)中最重要、最激動(dòng)人心、同時(shí)也最具挑戰(zhàn)的前沿研究領(lǐng)域之一。2021和2022連續(xù)兩年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)都頒給了發(fā)展有機(jī)化學(xué)反應(yīng)和催化劑這一領(lǐng)域，充分說明了這一領(lǐng)域的重要性和目前蓬勃發(fā)展的趨勢。本文的作者之一余志祥教授曾賦詩一首，對有機(jī)化學(xué)反應(yīng)發(fā)展進(jìn)行禮贊（圖1）。
圖1. 余志祥教授的《有機(jī)化學(xué)反應(yīng)贊》。
發(fā)展新反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)有機(jī)分子中廣泛存在的六元環(huán)的高效合成，一直以來都是有機(jī)化學(xué)研究的核心課題之一。其中，最為著名且常用的反應(yīng)是Diels-Alder反應(yīng)，這一反應(yīng)也獲得了1950諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。但不同分子的取代千差萬別，立體化學(xué)也不一樣，有機(jī)化學(xué)家們?nèi)匀恍枰l(fā)展新的反應(yīng)來高效合成不同的六元環(huán)結(jié)構(gòu)。北京大學(xué)余志祥課題組的研究方向之一就是發(fā)展新型成環(huán)反應(yīng)，為化學(xué)家合成各種分子提供合成工具。他們課題組發(fā)展了用于六元碳環(huán)合成的[5+1]、 [5+1]/[2+2+1]和[3+2+1]反應(yīng)。其中的[3+2+1]反應(yīng)采用銠作為催化劑，乙烯基環(huán)丙烷作為三碳組分，烯烴或炔烴作為二碳組分，一氧化碳作為一碳組分，可以用來合成不同取代的六元碳環(huán)。這一反應(yīng)已經(jīng)在galanthamine（J. Org. Chem. 2015, 80, 1952）、gracilamine（J. Org. Chem. 2016, 81, 6757）、α-agarofuran（Org. Lett. 2010, 12, 2528）、clovan-2,9-dione（Org. Lett. 2017, 19, 6040 & Org. Lett. 2022, 24, 5902）、ent-kaurane diterpenoids（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2238，北京大學(xué)雷曉光課題組成果）等多種天然產(chǎn)物和藥物活性分子的合成中得到應(yīng)用（圖2）。[3+2+1]反應(yīng)一個(gè)較為遺憾的地方是該反應(yīng)至今還沒有發(fā)展出其不對稱催化版本，一般只能通過底物的手性基團(tuán)進(jìn)行誘導(dǎo)來實(shí)現(xiàn)光學(xué)活性環(huán)加成產(chǎn)物的合成。
圖2. 余志祥課題組發(fā)展的[3+2+1]反應(yīng)及采用該反應(yīng)合成的天然產(chǎn)物。
最近，余志祥課題組發(fā)展了該[3+2+1]的一個(gè)全新的版本，即銠催化的[4+2]反應(yīng)（圖3）。他們采用乙烯基環(huán)丁酮（可以認(rèn)為是乙烯基環(huán)丙烷和一氧化碳的等價(jià)物）作為四碳組分，炔烴作為兩碳組分，由一價(jià)銠與路易斯酸協(xié)同催化來構(gòu)筑5/6并環(huán)或6/6并環(huán)體系。該[4+2]反應(yīng)是通過在環(huán)丁酮2-位引入乙烯基取代作為導(dǎo)向基誘導(dǎo)銠對環(huán)丁酮的碳-碳鍵活化，同時(shí)酮羰基可以與路易斯酸配位，進(jìn)一步活化環(huán)丁酮的碳-碳鍵。這一協(xié)同催化模式選擇性切斷羰基與季碳中心之間的碳-碳鍵，不僅成功地構(gòu)建六元環(huán)系，還成功拓展到烷基及多種電子效應(yīng)的芳基上，大部分底物都具有中等到良好的收率，對氰基，酮羰基，酯基及酰胺等官能團(tuán)具有良好的兼容性。[4+2]反應(yīng)可以使用手性的環(huán)丁酮，并在反應(yīng)中將底物的手性傳遞到最終產(chǎn)物，從而構(gòu)建具有橋頭手性季碳中心的雙環(huán)產(chǎn)物。該[4+2]反應(yīng)中的乙烯基也可以進(jìn)行多取代，這大大拓展了反應(yīng)的應(yīng)用范圍。
圖3. 余志祥課題組發(fā)展的[4+2]反應(yīng)及底物適用范圍。圖片來源：JACS為了進(jìn)一步展示這一反應(yīng)潛在的應(yīng)用價(jià)值，課題組對[4+2]環(huán)加成反應(yīng)的產(chǎn)物2a進(jìn)行了衍生化實(shí)驗(yàn)（圖4）。產(chǎn)物中的羰基可以順利地轉(zhuǎn)化為縮酮（5a，伴隨著酸性條件下的雙鍵遷移）、羥基（6a）。[4+2]產(chǎn)物中四級(jí)碳相連的乙烯基的后續(xù)轉(zhuǎn)化反應(yīng)也進(jìn)行了研究，可以實(shí)現(xiàn)Pd/C氫化反應(yīng)（2aa）、鋨酸鉀和高碘酸鈉的條件下的氧化裂解（7a）后進(jìn)行Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)生成相應(yīng)的丙烯酸酯衍生物（8a），雙溴化反應(yīng)（9a），Wacker氧化（10a）及與原位生成的1,3-偶極子苯甲腈氧化物進(jìn)行的偶極[3+2]環(huán)加成（11a）。在嘗試Corey-Chaykovsky反應(yīng)時(shí)，作者意外的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物不是目標(biāo)的環(huán)丙烷產(chǎn)物，而是在堿性條件下發(fā)生了對甲苯磺酰基的消除，得到了環(huán)狀亞胺12a。以上的衍生化反應(yīng)說明[4+2]反應(yīng)在合成上用非常大的潛在應(yīng)用價(jià)值。
圖4. [4+2]環(huán)加成產(chǎn)物的后轉(zhuǎn)化研究。圖片來源：JACS基于視覺動(dòng)力學(xué)分析和DFT計(jì)算（具體細(xì)節(jié)請參考文章），作者提出了圖5所示的機(jī)理。催化活性物種A由反應(yīng)循環(huán)之外的二聚體休眠態(tài)解離生成。然后，通過TS-OA發(fā)生氧化加成過程，這一步被認(rèn)為是反應(yīng)的決速步，隨后底物中的炔配位后生成B。經(jīng)過配位炔的遷移插入、還原消除和催化劑轉(zhuǎn)移，最終形成環(huán)加成產(chǎn)物2。其中ZnCl2（或ZnI2）被認(rèn)為具有促進(jìn)C?C的活化和原位生成活性陽離子銠的作用。
圖5. 作者基于動(dòng)力學(xué)研究和DFT計(jì)算所提的[4+2]反應(yīng)機(jī)理。圖片來源：JACS本文對余志祥課題組報(bào)道的[3+2+1]環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了回顧，對新發(fā)展的[4+2]環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了介紹。由于這兩種反應(yīng)在合成上具有一定的等價(jià)性，作者認(rèn)為[3+2+1]在功能分子合成上的成功應(yīng)用也可以復(fù)現(xiàn)在[4+2]反應(yīng)上。而在具體應(yīng)用上，二者又有各自的特點(diǎn)。那么科學(xué)家將采取哪一種反應(yīng)呢？如果將[4+2]反應(yīng)和[3+2+1]反應(yīng)比喻成“合成具有橋頭四級(jí)碳的雙環(huán)和多環(huán)骨架”的雌雄寶劍，也許只有由科學(xué)家對它們應(yīng)用的多少來決定這兩個(gè)反應(yīng)誰雌誰雄（圖6）。我們期待和歡迎更多有機(jī)化學(xué)合成大家能應(yīng)用這兩個(gè)反應(yīng)解決合成上的一些挑戰(zhàn)問題。
圖6. 余志祥課題組的[4+2]反應(yīng)與[3+2+1]反應(yīng)。本文的研究工作是在余志祥教授指導(dǎo)下由課題組的博士研究生張管宇、張攀及李冰文作為共同第一作者完成的，劉康博士和李俊博士在該研究的前期探索中做出了重要貢獻(xiàn)。感謝國家自然科學(xué)基金委的資助和北京大學(xué)高性能計(jì)算平臺(tái)的支持。Dual Activation Strategy to Achieve C–C Cleavage of Cyclobutanes: Development and Mechanism of Rh and Zn Cocatalyzed [4 + 2] Cycloaddition of Yne-VinylcyclobutanonesGuan-Yu Zhang, Pan Zhang, Bing-Wen Li, Kang Liu, Jun Li, and Zhi-Xiang YuJ. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21457–21469, DOI: 10.1021/jacs.2c04244余志祥，北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授。1987-1991，武漢大學(xué)，學(xué)士；1994-1997，北京大學(xué)，碩士；1997-2001，香港科技大學(xué)，博士；2001-2004， 加州大學(xué)洛杉磯分校，博士后；2004-2008，北京大學(xué)，副教授，博導(dǎo)，理論和合成有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)帶頭人，獨(dú)立課題研究組組長；2008-現(xiàn)在，北京大學(xué)，教授，博導(dǎo)，理論和合成有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)帶頭人。余志祥教授主要從事于將理論計(jì)算和有機(jī)合成相結(jié)合來研究有機(jī)化學(xué)反應(yīng)機(jī)理，發(fā)展有機(jī)合成方法，并將發(fā)展的有機(jī)合成方法應(yīng)用于天然產(chǎn)物與藥物分子的合成。目前已對Lu-[3+2]環(huán)加成反應(yīng)、金屬催化環(huán)加成反應(yīng)、卡賓的插入反應(yīng)等幾十種重要化學(xué)反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行研究; 從理論和實(shí)驗(yàn)上發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證了[1,2]-質(zhì)子遷移過程需要水和其它質(zhì)子給體作為催化劑的重要現(xiàn)象; 提出一種新的半定量的前線分子軌道方法來計(jì)算反應(yīng)的活化能以及分子的親核性和親電性; 發(fā)展了合成不同環(huán)系的[3+2], [5+1], [3+2+1], [3+3+1], [5+2], [4+2+1], [7+1], [5+2+1]等成環(huán)反應(yīng)并將其中的一些反應(yīng)用于多個(gè)天然產(chǎn)物的合成。余志祥教授近年獲得的主要榮譽(yù)有: 1. 藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)-學(xué)者獎(jiǎng)，2018；2. 北京大學(xué)拜爾研究者獎(jiǎng)，2018；3. 教育部長江學(xué)者，2015；4. 全國百篇優(yōu)秀博士論文指導(dǎo)導(dǎo)師，2012；5. 中國化學(xué)會(huì)-SciFinder有機(jī)合成創(chuàng)造獎(jiǎng)，2011；6. 中國化學(xué)會(huì)-巴斯夫公司青年知識(shí)創(chuàng)新獎(jiǎng)，2011；7. 中國化學(xué)會(huì)-物理有機(jī)化學(xué)獎(jiǎng)，2011；8. 國家杰出青年基金獲得者，2008。
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