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JACS：[4+2]對決[3+2+1]，誰雌誰雄？
來源：北京大學化學學院 2022-12-09
導讀：近日，北京大學化學學院余志祥課題組發展了[3+2+1]反應的一個全新的版本，即銠催化的[4+2]反應。他們采用乙烯基環丁酮（可以認為是乙烯基環丙烷和一氧化碳的等價物）作為四碳組分，炔烴作為兩碳組分，由一價銠與路易斯酸協同催化來構筑5/6并環或6/6并環體系。
“干將莫邪世不識，屠龍斬虎人始驚”。傳說中最為鋒利的劍是雌雄雙劍干將與莫邪。干將和莫邪鑄劍三年，得雌雄雙劍，雄劍命名為干將，雌劍則稱為莫邪。獲得鋒利無比的劍是古代將士夢寐以求的目標。在有機化學這門學科中，化學家用于合成的各種反應和催化劑則是他們手中之“劍”，是合成各種分子的工具。化學家手中的“劍”越多，進行合成時的策略也就越多，從而合成效率就會越高。因此，發展新化學反應和催化劑，讓它們成為化學家手中“攻城拔寨”的利劍一直是有機化學中最重要、最激動人心、同時也最具挑戰的前沿研究領域之一。2021和2022連續兩年的諾貝爾化學獎都頒給了發展有機化學反應和催化劑這一領域，充分說明了這一領域的重要性和目前蓬勃發展的趨勢。本文的作者之一余志祥教授曾賦詩一首，對有機化學反應發展進行禮贊（圖1）。
圖1. 余志祥教授的《有機化學反應贊》。
發展新反應來實現有機分子中廣泛存在的六元環的高效合成，一直以來都是有機化學研究的核心課題之一。其中，最為著名且常用的反應是Diels-Alder反應，這一反應也獲得了1950諾貝爾化學獎。但不同分子的取代千差萬別，立體化學也不一樣，有機化學家們仍然需要發展新的反應來高效合成不同的六元環結構。北京大學余志祥課題組的研究方向之一就是發展新型成環反應，為化學家合成各種分子提供合成工具。他們課題組發展了用于六元碳環合成的[5+1]、 [5+1]/[2+2+1]和[3+2+1]反應。其中的[3+2+1]反應采用銠作為催化劑，乙烯基環丙烷作為三碳組分，烯烴或炔烴作為二碳組分，一氧化碳作為一碳組分，可以用來合成不同取代的六元碳環。這一反應已經在galanthamine（J. Org. Chem. 2015, 80, 1952）、gracilamine（J. Org. Chem. 2016, 81, 6757）、α-agarofuran（Org. Lett. 2010, 12, 2528）、clovan-2,9-dione（Org. Lett. 2017, 19, 6040 & Org. Lett. 2022, 24, 5902）、ent-kaurane diterpenoids（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 2238，北京大學雷曉光課題組成果）等多種天然產物和藥物活性分子的合成中得到應用（圖2）。[3+2+1]反應一個較為遺憾的地方是該反應至今還沒有發展出其不對稱催化版本，一般只能通過底物的手性基團進行誘導來實現光學活性環加成產物的合成。
圖2. 余志祥課題組發展的[3+2+1]反應及采用該反應合成的天然產物。
最近，余志祥課題組發展了該[3+2+1]的一個全新的版本，即銠催化的[4+2]反應（圖3）。他們采用乙烯基環丁酮（可以認為是乙烯基環丙烷和一氧化碳的等價物）作為四碳組分，炔烴作為兩碳組分，由一價銠與路易斯酸協同催化來構筑5/6并環或6/6并環體系。該[4+2]反應是通過在環丁酮2-位引入乙烯基取代作為導向基誘導銠對環丁酮的碳-碳鍵活化，同時酮羰基可以與路易斯酸配位，進一步活化環丁酮的碳-碳鍵。這一協同催化模式選擇性切斷羰基與季碳中心之間的碳-碳鍵，不僅成功地構建六元環系，還成功拓展到烷基及多種電子效應的芳基上，大部分底物都具有中等到良好的收率，對氰基，酮羰基，酯基及酰胺等官能團具有良好的兼容性。[4+2]反應可以使用手性的環丁酮，并在反應中將底物的手性傳遞到最終產物，從而構建具有橋頭手性季碳中心的雙環產物。該[4+2]反應中的乙烯基也可以進行多取代，這大大拓展了反應的應用范圍。
圖3. 余志祥課題組發展的[4+2]反應及底物適用范圍。圖片來源：JACS為了進一步展示這一反應潛在的應用價值，課題組對[4+2]環加成反應的產物2a進行了衍生化實驗（圖4）。產物中的羰基可以順利地轉化為縮酮（5a，伴隨著酸性條件下的雙鍵遷移）、羥基（6a）。[4+2]產物中四級碳相連的乙烯基的后續轉化反應也進行了研究，可以實現Pd/C氫化反應（2aa）、鋨酸鉀和高碘酸鈉的條件下的氧化裂解（7a）后進行Horner-Wadsworth-Emmons反應生成相應的丙烯酸酯衍生物（8a），雙溴化反應（9a），Wacker氧化（10a）及與原位生成的1,3-偶極子苯甲腈氧化物進行的偶極[3+2]環加成（11a）。在嘗試Corey-Chaykovsky反應時，作者意外的發現產物不是目標的環丙烷產物，而是在堿性條件下發生了對甲苯磺酰基的消除，得到了環狀亞胺12a。以上的衍生化反應說明[4+2]反應在合成上用非常大的潛在應用價值。
圖4. [4+2]環加成產物的后轉化研究。圖片來源：JACS基于視覺動力學分析和DFT計算（具體細節請參考文章），作者提出了圖5所示的機理。催化活性物種A由反應循環之外的二聚體休眠態解離生成。然后，通過TS-OA發生氧化加成過程，這一步被認為是反應的決速步，隨后底物中的炔配位后生成B。經過配位炔的遷移插入、還原消除和催化劑轉移，最終形成環加成產物2。其中ZnCl2（或ZnI2）被認為具有促進C?C的活化和原位生成活性陽離子銠的作用。
圖5. 作者基于動力學研究和DFT計算所提的[4+2]反應機理。圖片來源：JACS本文對余志祥課題組報道的[3+2+1]環加成反應進行了回顧，對新發展的[4+2]環加成反應進行了介紹。由于這兩種反應在合成上具有一定的等價性，作者認為[3+2+1]在功能分子合成上的成功應用也可以復現在[4+2]反應上。而在具體應用上，二者又有各自的特點。那么科學家將采取哪一種反應呢？如果將[4+2]反應和[3+2+1]反應比喻成“合成具有橋頭四級碳的雙環和多環骨架”的雌雄寶劍，也許只有由科學家對它們應用的多少來決定這兩個反應誰雌誰雄（圖6）。我們期待和歡迎更多有機化學合成大家能應用這兩個反應解決合成上的一些挑戰問題。
圖6. 余志祥課題組的[4+2]反應與[3+2+1]反應。本文的研究工作是在余志祥教授指導下由課題組的博士研究生張管宇、張攀及李冰文作為共同第一作者完成的，劉康博士和李俊博士在該研究的前期探索中做出了重要貢獻。感謝國家自然科學基金委的資助和北京大學高性能計算平臺的支持。Dual Activation Strategy to Achieve C–C Cleavage of Cyclobutanes: Development and Mechanism of Rh and Zn Cocatalyzed [4 + 2] Cycloaddition of Yne-VinylcyclobutanonesGuan-Yu Zhang, Pan Zhang, Bing-Wen Li, Kang Liu, Jun Li, and Zhi-Xiang YuJ. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 21457–21469, DOI: 10.1021/jacs.2c04244余志祥，北京大學化學學院教授。1987-1991，武漢大學，學士；1994-1997，北京大學，碩士；1997-2001，香港科技大學，博士；2001-2004， 加州大學洛杉磯分校，博士后；2004-2008，北京大學，副教授，博導，理論和合成有機化學學術帶頭人，獨立課題研究組組長；2008-現在，北京大學，教授，博導，理論和合成有機化學學術帶頭人。余志祥教授主要從事于將理論計算和有機合成相結合來研究有機化學反應機理，發展有機合成方法，并將發展的有機合成方法應用于天然產物與藥物分子的合成。目前已對Lu-[3+2]環加成反應、金屬催化環加成反應、卡賓的插入反應等幾十種重要化學反應的機理進行研究; 從理論和實驗上發現和驗證了[1,2]-質子遷移過程需要水和其它質子給體作為催化劑的重要現象; 提出一種新的半定量的前線分子軌道方法來計算反應的活化能以及分子的親核性和親電性; 發展了合成不同環系的[3+2], [5+1], [3+2+1], [3+3+1], [5+2], [4+2+1], [7+1], [5+2+1]等成環反應并將其中的一些反應用于多個天然產物的合成。余志祥教授近年獲得的主要榮譽有: 1. 藥明康德生命化學研究獎-學者獎，2018；2. 北京大學拜爾研究者獎，2018；3. 教育部長江學者，2015；4. 全國百篇優秀博士論文指導導師，2012；5. 中國化學會-SciFinder有機合成創造獎，2011；6. 中國化學會-巴斯夫公司青年知識創新獎，2011；7. 中國化學會-物理有機化學獎，2011；8. 國家杰出青年基金獲得者，2008。
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