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JACS：利用雙還原的PLY分子作為電子給體實現(xiàn)室溫C-N偶聯(lián)

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-12-08
導(dǎo)讀：近日，印度理工學(xué)院（Indian Institute of Technology）Rositha Kuniyil課題組和印度加爾各答科學(xué)教育與研究所（Indian Institute of Science Education and Research Kolkata）Swadhin K. Mandal課題組聯(lián)合報道了首例在不需要過渡金屬參與，室溫下實現(xiàn)了Buchwald?Hartwig類型的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。此反應(yīng)利用雙還原的PLY（di-reduced phenalenyl）物種作為電子給體，通過單電子轉(zhuǎn)移實現(xiàn)了芳基鹵化物的活化并構(gòu)建了C-N鍵。此轉(zhuǎn)化具有良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，并可以實現(xiàn)克級規(guī)模合成，具有廣泛的應(yīng)用性。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c09225。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
幾十年來，過渡金屬催化的C-N鍵形成反應(yīng)徹底改變了合成化學(xué)領(lǐng)域。通過構(gòu)建C-N鍵來實現(xiàn)芳香胺的制備被認(rèn)為是全球工業(yè)界和學(xué)術(shù)界最受歡迎的五類反應(yīng)之一。由于芳胺骨架廣泛存在于農(nóng)用化學(xué)品、天然產(chǎn)物以及藥物中，因此化學(xué)家們對C-N鍵形成反應(yīng)的探索一直在持續(xù)，并已經(jīng)發(fā)展出一系列重要的人名反應(yīng)，如Ullmann, Chan-Lam, Buchwald?Hartwig偶聯(lián)等。然而，此類反應(yīng)通常需要過渡金屬催化劑和配體參與。特別是對于使用最廣泛的Buchwald?Hartwig偶聯(lián)反應(yīng)，其需要使用鈀作為催化劑以及芳基鹵化物作為起始原料。但是在制藥工業(yè)中，昂貴的成本以及從藥物分子中除去殘余的鈀催化劑始終具有較大的挑戰(zhàn)性。近些年，為了解決此問題，化學(xué)家們發(fā)展了第一排過渡金屬如鎳、銅以及鐵催化的C-N鍵偶聯(lián)反應(yīng)。而鎳催化的電化學(xué)和光化學(xué)方法已經(jīng)展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。然而，此類過渡金屬催化的轉(zhuǎn)化過程通常需要較高的反應(yīng)溫度并涉及使用配體。僅有少數(shù)文獻(xiàn)報道了室溫下芳基鹵化物與芳胺的C-N鍵偶聯(lián)過程（Figure 1a）。最近，印度理工學(xué)院Rositha Kuniyil課題組和印度加爾各答科學(xué)教育與研究所Swadhin K. Mandal課題組聯(lián)合報道了首例在不需要過渡金屬參與，室溫下實現(xiàn)了Buchwald?Hartwig類型的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。此反應(yīng)利用雙還原的PLY物種作為電子給體通過單電子轉(zhuǎn)移實現(xiàn)芳基鹵化物的活化并實現(xiàn)了C-N鍵的構(gòu)建（Figure 1b）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先以溴苯1和N-甲基苯胺2作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)嘗試以及條件篩選（Table 1）。當(dāng)使用10 mol% OAH（odd alternant hydrocarbon）L1, 20 mol% OED-salt（organic electron donor），KOtBu（2.5 equiv），以DMSO作溶劑，在室溫下反應(yīng)24小時可以以87%的核磁產(chǎn)率（85%的分離產(chǎn)率）得到C-N鍵偶聯(lián)產(chǎn)物3（Table 1，entry 1）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在實現(xiàn)了反應(yīng)后，作者對活性催化劑的性質(zhì)進(jìn)行了探索（Scheme 1）。通過一系列L1與OED-salt的化學(xué)計量控制實驗，作者主要得出以下結(jié)論：1）反應(yīng)中存在芳基自由基物種；2）反應(yīng)中首先形成單還原的PLY自由基（L1B），隨后通過與芳基鹵發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移得到雙還原的PLY物種（L1C）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件以及對活性催化劑的性質(zhì)有了深入的理解后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物實用性進(jìn)行了探索（Table 2）。除了碘苯之外，溴苯和氯苯（80 oC）均可兼容此轉(zhuǎn)化，可以分別以85%和80%的產(chǎn)率實現(xiàn)產(chǎn)物3的合成。隨后，作者對一系列一級芳胺（苯胺、3,5-二甲基苯胺、4-乙基苯胺、2,6-二甲基苯胺等）和二級芳胺的兼容性進(jìn)行了考察，實驗結(jié)果表明體系對不同類型的芳胺均具有良好的兼容性，以良好的產(chǎn)率實現(xiàn)了產(chǎn)物4-22的合成。值得注意的是，多芳環(huán)取代的芳基鹵以及芳胺均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化（18-22）。除此之外，烷基胺23-30、雜芳基胺31-33以及雜芳基鹵34-45均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化。值得一提的是，利用此策略可以在室溫下高效實現(xiàn)生物活性分子46-49（Piribedil、vitamin E等）的官能團(tuán)化，與現(xiàn)有報道的合成方法相比具有較大優(yōu)勢。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在室溫、無過渡金屬催化的條件下實現(xiàn)了C-N鍵的構(gòu)建后，作者對反應(yīng)機理進(jìn)行了探索。在過渡金屬催化的C-N鍵偶聯(lián)反應(yīng)中通常會涉及兩電子的氧化加成、胺與金屬配位以及還原消除等過程。為了進(jìn)一步證明此轉(zhuǎn)化涉及單電子轉(zhuǎn)移過程，作者進(jìn)行了控制實驗（Scheme 2）。當(dāng)在此反應(yīng)中加入過量自由基淬滅劑TEMPO后反應(yīng)被完全抑制。此外，在芳基鹵與TEMPO的化學(xué)劑量反應(yīng)中，作者通過HRMS 和GC-MS觀察到了TEMPO捕獲芳基自由基的中間體50和51。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，為了捕獲到C-N偶聯(lián)的自由基物種，作者又進(jìn)行了控制實驗（Scheme 3）。當(dāng)使用溴苯和吲哚在TEMPO存在下進(jìn)行化學(xué)計量實驗時，作者通過質(zhì)譜觀察到了TEMPO捕獲C-N偶聯(lián)自由基物種的中間體（m/z = 349.2263）（Scheme 3a）。而當(dāng)使用N-甲基苯胺代替吲哚后同樣觀察到了此類中間體的存在（Scheme 3b）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者通過DFT計算得到了C-N偶聯(lián)自由基中間體（im5a和im5b）的自旋密度圖，證實了該物種中存在著在分子上離域的自由電子，由此表明其有幾個潛在的與TEMPO結(jié)合中心。此外，DFT計算驗證了所提出的每一個步驟以及所涉及的電子轉(zhuǎn)移過程的熱力學(xué)可行性（Figure 2）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述實驗結(jié)果，作者提出了此轉(zhuǎn)化可能的催化循環(huán)（Scheme 4）。首先，雙還原的PLY催化劑（L1Csolv）與芳基鹵化物發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移形成芳基鹵自由基負(fù)離子IA，隨后形成芳基自由基IB。隨后，芳基自由基與胺相互作用通過去質(zhì)子和構(gòu)建C-N鍵形成了C-N鍵偶聯(lián)自由基中間體IIB，而IIB可以被TEMPO捕獲并通過質(zhì)譜表征。接下來，C-N鍵偶聯(lián)自由基中間體IIB與單還原的PLY分子（L1Bsolv）發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移形成雙還原的PLY催化劑并得到目標(biāo)C-N偶聯(lián)產(chǎn)物。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

Rositha Kuniyil課題組和Swadhin K. Mandal課題組聯(lián)合報道了首例在不需要過渡金屬參與，室溫下實現(xiàn)了Buchwald?Hartwig類型的C-N偶聯(lián)反應(yīng)。此反應(yīng)利用雙還原的PLY物種作為電子給體，通過單電子轉(zhuǎn)移實現(xiàn)了芳基鹵化物的活化。此轉(zhuǎn)化具有良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，并可以實現(xiàn)生物活性分子的官能團(tuán)化。此外，克級規(guī)模實驗證明了此策略的實用性。控制實驗和DFT計算均支持反應(yīng)涉及單電子轉(zhuǎn)移機理，這與傳統(tǒng)的Buchwald?Hartwig類型的C-N偶聯(lián)反應(yīng)形成了鮮明的對比，在不需要光、熱以及電極的引發(fā)下即可高效實現(xiàn)C-N鍵的構(gòu)建，具有較大的優(yōu)勢。



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