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Angew：銀輔助金催化合成N-糖苷化合物

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-12-08
導(dǎo)讀：近日，印度科學(xué)教育與研究院Srinivas Hotha課題組報道了一種銀輔助金催化炔基糖基碳酸酯供體的活化策略，合成了一系列嘌呤/嘧啶核苷、天冬酰胺糖苷和喹啉-2-酮-N-糖苷衍生物。同時，合成的核苷經(jīng)氧化-還原串聯(lián)過程，可將Ribf-轉(zhuǎn)化為Araf-核苷，這是其它方法難以實現(xiàn)的。其次，該策略還適用于以簡單的方式合成2'-修飾的核苷。此外，通過合成存在于chloroviruses細(xì)胞膜中的二糖二肽單元，進(jìn)一步證明了該策略的實用性。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202214167
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
糖生物學(xué)的蓬勃發(fā)展證明了廣泛存在的糖綴合物在無數(shù)生物過程中的作用，包括蛋白質(zhì)折疊、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、受精、胚胎發(fā)生、神經(jīng)元發(fā)育和細(xì)胞增殖。糖綴合物可視為附著在蛋白質(zhì)上的聚糖部分（如糖蛋白），以及通過糖苷鍵等在糖脂中的脂質(zhì)。多糖可通過O-、N-、S-或C-糖苷鍵連接到糖苷配基上，通常分別稱為O-糖苷、N-糖苷、硫代糖苷或C-糖苷。其中，N-糖苷占據(jù)特殊位置，因為它們存在于DNA/RNA中，其中核酸堿基（嘌呤或嘧啶）通過環(huán)中的氮（ring nitrogen）被糖基化為呋喃核糖。此外，許多蛋白質(zhì)通過天冬酰胺進(jìn)行翻譯后糖基化。除此之外，一些N-連接的糖苷可作為小分子抑制劑（Figure 1）。在過去幾十年的研究中，化學(xué)家們已開發(fā)出合成O-和C-糖苷的簡易糖基化策略。然而，對于N-糖苷的合成則更具挑戰(zhàn)性，主要是由于N-親核試劑的堿性和大多數(shù)糖基化策略中經(jīng)常使用的酸性反應(yīng)條件之間的復(fù)雜相容性問題。
異頭1-O-酰基糖基供體的核苷化是合成嘧啶核苷最常用的方法之一，但不適用于嘌呤和天冬酰胺糖苷的合成。在進(jìn)行此類核苷化時，強(qiáng)Lewis酸的使用通常限制了合成嘌呤N-糖苷時保護(hù)基團(tuán)的選擇。酰胺糖苷的合成通常通過N3、NH2或糖醛（glycals）化物的化學(xué)官能團(tuán)化進(jìn)行。除此之外，通過異頭-OH的親核取代來合成天冬酰胺糖苷是一項具有挑戰(zhàn)性的工作，且很少有相關(guān)的研究。因此，天冬酰胺的直接糖苷化極具難度。雖然，已有文獻(xiàn)報道了鈀催化分子內(nèi)N-芳基化反應(yīng)，實現(xiàn)了喹啉-2-酮糖苷的合成，但反應(yīng)還存在其它可能的異構(gòu)體。因此，仍需開發(fā)一種更為高效且通用的N-糖苷的合成策略。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以乙炔基環(huán)己基呋喃核糖基供體1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)的N-糖苷化反應(yīng)的研究（Scheme 1）。1a與2a在Au-phoshhite（3）/AgNTf2/AgOTf條件下反應(yīng)6 h，可以76%的收率得到腺苷產(chǎn)物4a。1a與6a在BSTFA/Au-phoshhite（3）/AgNTf2、AgOTf條件下反應(yīng)3 h，可以90%的收率得到尿苷產(chǎn)物7a。類似的，1a與2-羥基喹啉8a在BSTFA/Au-phoshhite（3）/AgNTf2/AgOTf條件下反應(yīng)1 h，可以94%的收率得到喹啉-2-酮衍生物9a，而文獻(xiàn)中需通過鈀催化分子內(nèi)N-芳基化的多步反應(yīng)制備。1a與10在Au-phoshhite（3）/AgNTf2/AgOTf條件下反應(yīng)3 h，可以75%的收率得到天冬酰胺呋喃核糖產(chǎn)物11a。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者選擇了一些糖基受體（2a-2c，6a-6f，8a-8c），并以良好的收率合成了一系列糖基供體，包括呋喃糖苷（1b-1d，1m）、吡喃糖苷（1e-1l，1n-1o-1p）（Scheme 2）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。研究表明，一系列糖基供體，均可與嘌呤衍生物（2a-2c）、尿嘧啶衍生物（6a-6f）與喹啉衍生物（8a-8c）順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的N-糖苷化產(chǎn)物4b-4i、7b-7i和9b-9k，收率為43-93%。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同時，一系列糖基供體，還可與天冬酰胺衍生物（10）直接進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，獲得相應(yīng)的N-糖苷產(chǎn)物11b-11k，收率為64-78%（Scheme 4）。同時，當(dāng)糖基供體與C2酯單元平衡時，N-糖苷化發(fā)生時具有完全的1,2-反式非對映選擇性，如11c、11d、11g-11i和11k。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，糖基供體12與CbzNT(OBz)Bn（13）在Au-phoshhite（3）/AgOTf條件下反應(yīng)6 h，可以65%的收率得到葡萄糖-天冬酰胺產(chǎn)物14。14在HF?py條件下進(jìn)行硅基脫保護(hù)后，再與D-Xylp碳酸酯供體1n在Au-phoshhite（3）/AgOTf條件下反應(yīng)0.5 h，可以72%的收率得到糖肽產(chǎn)物16（Scheme 5）。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者對2'-修飾核苷衍生物的合成進(jìn)行了研究（Scheme 6）。首先，7b在NaOMe/MeOH條件下進(jìn)行去酰化反應(yīng)，可生成醇化合物17。17在CH2Cl2中使用氟化劑DAST處理后，可獲得C-2’2-脫氧-2-氟-Araf-衍生物18a，收率為97%。同樣，以Araf-衍生物1c為底物，也可獲得相似的三環(huán)核苷18b。其次，17在PDC/Ac2O條件下進(jìn)行氧化后，再于NaBH4/EtOH條件下進(jìn)行還原，可獲得D-Araf-衍生物19。19在Tf2O/pyridine條件下進(jìn)行C-2’位羥基的保護(hù)，可以98%的收率得到三氟甲磺酸酯化合物20。20在n-Bu4N+F-/THF條件下反應(yīng)，可以92%的收率得到C2’-脫氧-C2’-氟代胸苷21。20在n-Bu4N+N3-/THF條件下反應(yīng)，可以90%的收率得到C2’-脫氧-C2’-疊氮胸苷22。此外，7b在THF/Boc2O/Et3N條件下進(jìn)行N3-位的保護(hù)，可以95%的收率得到化合物23。23在NaOMe/MeOH進(jìn)行皂化反應(yīng)、在NaH/CH3CH2OCH2Cl/TBAI條件下進(jìn)行保護(hù)、在TFA條件下進(jìn)行Boc保護(hù)基的脫保護(hù)，可以三步88%的總收率得到2'-MOE保護(hù)胸苷24。
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

印度科學(xué)教育與研究院Srinivas Hotha課題組報道了一種直接且通用的[Au]/[Ag]-催化N-糖苷化的策略，一系列糖基供體均可與糖基受體（如嘌呤、嘧啶、2-羥基喹啉、保護(hù)的天冬酰胺）順利反應(yīng)。同時，N-糖苷化策略是清潔以及高產(chǎn)的，并且在環(huán)境溫度下進(jìn)行。C-2位酰基單元的存在確保了相鄰基團(tuán)的參與，從而在糖苷化步驟中賦予1,2-反式選擇性。雙-Boc保護(hù)胞嘧啶的糖苷化是在不需要額外硅化試劑的情況下完成的。直接N-糖苷化還可催化合成1-氨基糖衍生物。通過合成存在于chloroviruses細(xì)胞膜中的二糖二肽單元，進(jìn)一步證明了該策略的實用性。通過氧化和還原的串聯(lián)過程，可直接獲得C2’-修飾的核苷衍生物。此外，將Ribf-胸苷轉(zhuǎn)化為Araf-胸苷，并進(jìn)一步用氟化劑或疊氮化物進(jìn)行SN2置換反應(yīng)，可獲得2’-脫氧2-氟和2-疊氮胸苷。


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