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福州大學，今日Nature!
來源：高分子科學前沿 2022-12-07
導讀：近日，福州大學葉克印教授與康奈爾大學Tristan Lambert教授報告了通過脫氫和加氧對兩個或三個連續的C-H鍵進行選擇性加氧，使簡單的烷基苯或三氟乙酰胺轉化為相應的二或三乙酰氧基化物。該方法通過一個強大的氧化催化劑的重復操作來實現這種轉化，但其條件的選擇性足以避免破壞性的過度氧化。反應是通過電光催化實現的，這是一個利用光和電的能量來促進化學反應的過程。值得注意的是，對酸的明智選擇允許選擇性地合成二氧或三氧產品。相關研究成果以題為“Electrophotocatalytic Oxygenation of Multiple Adjacent C–H Bonds”發表在最新一期《Nature》上。
含氧功能團在復雜的小分子中幾乎無處不在。以選擇性的方式同時對相鄰的C-H鍵進行氧合，從而建立多個C-O鍵是非常可取的，但這主要是生物合成的范疇。通過合成手段進行多個、同時進行的C-H鍵加氧反應是一個挑戰，特別是由于存在過氧化的風險。鑒于此，福州大學葉克印教授與康奈爾大學Tristan Lambert教授報告了通過脫氫和加氧對兩個或三個連續的C-H鍵進行選擇性加氧，使簡單的烷基苯或三氟乙酰胺轉化為相應的二或三乙酰氧基化物。該方法通過一個強大的氧化催化劑的重復操作來實現這種轉化，但其條件的選擇性足以避免破壞性的過度氧化。反應是通過電光催化實現的，這是一個利用光和電的能量來促進化學反應的過程。值得注意的是，對酸的明智選擇允許選擇性地合成二氧或三氧產品。相關研究成果以題為“Electrophotocatalytic Oxygenation of Multiple Adjacent C–H Bonds”發表在最新一期《Nature》上。本文第一作者為Tao Shen。合成由碳-氧（C-O）鍵組成的功能團分子的一個特別有吸引力的策略：將相對惰性的碳氫（C-H）鍵轉化為C-O鍵，這一過程被稱為C-H加氧。自然界在合成大量次級代謝物，如抗瘧藥物青蒿素時采用了這種策略（圖1A），通過使用酶來實現本來難以區分的C-H鍵之間的選擇性。化學家們發現很難再現這種類型的策略，因為存在部位選擇性的挑戰和過氧化的風險，這可能導致不想要的羰基產物或碳-碳（C）鍵裂解（圖1B）。 因此目前面臨的挑戰是開發一種化學策略，其強氧化性足以實現多個C-H加氧，但選擇性足以避免底物的過氧化。三氨基環丙烯離子（TAC+）可以作為一個強大的氧化性電光催化劑（圖1C），使一系列的C-H鍵功能化和其他轉化。在這些反應中，TAC陽離子（TAC+）在電化學電池中以相對較低的陽極電位（1.26V對標準甘汞電極，SCE）被氧化，產生深紅色的TAC自由基二聚體（TAC2+*）。雖然這個物種本身并不足以氧化底物，但當它被光激發時，就會成為一個強大的氧化劑（TAC2+*，3.33V vs. SCE）。因此，對含有TAC+的電化學電池進行照射，甚至可以通過單電子轉移（SET）氧化活性差的底物，生成相應的自由基陽離子，這是高度活性的中間物，可以導致一些有利的反應結果。作者假設 TAC電光催化（EPC）可以提供一種獨特的策略，使用廉價的乙酸 (AcOH) 作為氧源來實現這種具有挑戰性的轉化。 具體而言，在 AcOH 存在的適當 EPC 條件下，帶有氧化還原活性取代基（例如芳烴或胺衍生物）的底物 (1) 可以轉化為單氧化中間體 2。在酸性 EPC 下 條件下，2 可以緩慢、可逆地消除生成烯烴 3。由于其與氧化還原活性取代基的結合，該烯烴易于進行第二輪 EPC 氧化以形成雙氧化加合物 4。此外，作者推斷迭代 這些消除/氧化步驟與另一個相鄰的 C-H 鍵的結合可能導致難以捉摸的三氧化產物，例如 6。本文實現實現了該假設，用于控制烷基芳烴和三氟乙酰胺的兩個或三個連續 C-H 鍵的氧化。在乙酸、醋酐（Ac2O）和強酸（對于支化底物為三氟乙酸[TFA]，對于非支化底物為三氟甲磺酸[TfOH]）的存在下，作者使用催化的TAC+ClO4-（8 mol%）進行了電光催化的二氧化。 在二氯甲烷（CH2Cl2）中，以四氟硼酸四乙酯（Et4NBF4）為電解質，使用催化劑TAC+ClO4-（8 mol%）進行二氧反應（圖2)。 反應是在一個不分割的電解池（碳布陽極，鉑金板陰極）中進行的，恒定電流（5mA），由兩個緊湊型熒光燈[CFLs]照射。這些條件影響了各種帶有各種功能的支鏈和非支鏈烷基的鄰接C-H二氧反應（圖2）。產物14–20 展示了該反應的官能團相容性的廣度，它很容易容納鹵代烷 (14)、乙酰氧基 (15)、甲甲氧基 (16)、酰亞胺 (17)、醇 (18)、羧酸 (19)、 和氨基（20）取代基。據作者所知目前還沒有關于在一個反應瓶內發生連續的C-H三氧反應的報告。沿著這些思路，作者認為本文提出的機制可以被擴展，以提供這種難以捉摸的轉化的第一個例子。因此，由于E1型消除被認為是這一化學反應的關鍵步驟，作者推測支化底物比非支化底物更有能力進行電離，在最初的二氧化反應后可能容易進一步氧化。在實踐中，作者發現，通過使用較強的TfOH酸和這類底物能夠實現第三個C-H加氧，從而導致三個連續的C-H鍵的新的三氧反應，一系列的底物都被證明可以進行這種轉化（圖3）。作者發現三氟乙酰胺也可以進行多個鄰接的C-H加氧反應（圖4A）。此外，4-烷基哌啶衍生物80-83可以以良好的非對映選擇性生成，最好是反式、反式異構體。為了進一步證明這種新型過氧化學的效用，作者將其應用于一系列更復雜的生物相關結構的衍生化（圖4B）。該策略實現了香精和香料劑celestolide的簡單二氧化，提供類似物91，小規模產率為82%，大規模產率為69%（2.5g，10mmol）。此外，一些藥物分子例如受體激動劑、抗抑郁藥物等，都有很好的產率和收益。總的來說，在一次操作中實現多個連續的C-H加氧反應，有助于簡化復雜分子的合成，并提高總產率。圖 4. 三氟乙酰胺的鄰位 C-H 二氧化和三氧化以及電光催化多重相鄰 C-H 氧化的合成應用葉克印，福州大學化學學院閩江學者特聘教授，福建省百人計劃專家。研究方向包括電化學合成與催化、不對稱催化、藥物化學。是學術期刊 Chinese Chemical Letters，Green Synthesis & Catalysis 青年編委。教學科研工作之余，葉克印也喜歡跑步和籃球足球，他成功地完成了廈門和上海兩次全程馬拉松比賽。此外，他還是阿根廷球星梅西的球迷。Tristan Lambert，康奈爾大學教授。研究主要集中在催化領域。對選擇性有機合成的新型催化策略的開發特別感興趣。一直活躍的項目包括電光催化、催化羰基烯烴復分解和芳香離子的研究。在解決這些問題和其他問題時，該課題組努力開發高效實用的解決方案，同時提出有關反應性和機制的有趣問題。
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