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Figure 1. 3D籠狀骨架作為苯環的電子等排體（來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于“跳出平面（escape from flatland）”這一概念，用3D籠狀骨架代替平面芳香環，是藥物化學/藥物發現的研究熱點，因為這是一種有效的策略，可以提高藥物的代謝穩定性和水溶性等性質。具有代表性的例子是雙環[1.1.1]-戊烷（BCP）骨架，它是對位取代苯的生物電子等排體（Figure 1A）。最近，本文作者及其他課題組開發了多種合成方法，利用[1.1.1]螺槳烷將BCP結構引入到有機分子中。如Figure 1B所示，相較而言，鄰位或間位取代苯的生物電子等排體則只有少數幾例報道。作者認為，雙環[3.1.1]庚烷（BCH）骨架是一種有效的間位取代苯的生物電子等排體（Figure 1c），因為就取代基的鍵角和取代基之間的間距而言，BCH結構與間取代苯具有高度的同源性。如Figure 1D所示，作者利用1,5-二碘雙環[3.1.1]庚烷（1，I₂-BCH）順利合成了[3.1.1]-螺槳烷（2）的方法，經過2的一系列官能團化反應，得到結構多樣的BCH化合物。

在此之前，合成[3.1.1]-螺槳烷（2）的方法缺乏實用性，存在反應步驟多、條件苛刻、收率低，以及使用HgO有毒試劑等缺陷。對于化合物1 I₂-BCH，此前沒有相應的合成方法報道，作者認為設計合理的路線可以順利合成I₂-BCH，進一步通過碘-金屬交換反應便能快速得到化合物2。

Scheme 1. I₂-BCH的合成（來源：J. Am. Chem. Soc.）

如Scheme 1所示，商業可得的1,3-環己二甲酸3首先通過酯化反應以定量的收率得到化合物4，隨后在強堿作用下發生取代反應得到化合物5，進一步發生分子內取代反應得到橋環化合物6，然后化合物6脫去酯基保護得到羧酸7，最后經歷Barton碘代脫羰基化反應，以50%總收率得到目標化合物1（I₂-BCH）。值得一提的是，化合物1是一個穩定的化合物，即使在室溫條件下光照一個月也可以保持穩定。

Table 1. 制備[3.1.1]螺槳烷2（來源：J. Am. Chem. Soc.）

得到化合物1后，作者考慮到碘-鋰交換反應，碘離子離去后會形成[3.1.1]螺槳烷2，開始對各種有機鋰試劑和反應溶劑進行考察（Table 1）。總結而言，該反應適合在醚類溶劑中進行，分別在^tBuLi（2.0當量）、^sBuLi（2.0當量）、ⁿBuLi（2.0當量）MeLi（1.0當量）或PhLi（1.5當量）存在下，都能以接近定量的收率得到目標產物2。

Table 2. [3.1.1]螺槳烷與烷基/雜芳環碘代物的反應（來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者使用各類碘代化合物對化合物2的反應性進行了考察（Table 2）。化合物2展示出高活性的雙自由基性質，在黑暗無引發劑的條件下，多種碘代乙酸酯、碘代乙腈類化合物及溴代丙二酸酯可以與其發生反應，得到目標產物8?14（27-86%）。這些結果與Anderson報道的三乙基硼烷引發[1.1.1]螺槳烷的鹵代烷基化形成鮮明對比。特別值得注意的是，這種無引發劑的策略也適用于廣泛的雜芳環碘化物，包括2-碘吡啶、2-碘喹啉和1-碘異喹啉（15?17）。其它缺電子的含氮雜環，如2-碘嘧啶和2-碘吡嗪也能參與轉化（18和19）。而3-碘吡啶、2-碘代唑類化合物、碘苯和4-碘苯甲醚則完全不反應。另外，各類取代的2-碘吡啶也可得到相應的插入產物20?23，但是反應條件尚待進一步優化。當使用2,6-二碘吡啶時，以30%的產率得到產物24，同時形成雙插入產物25（8%）。除了上述碳鹵化反應外，不需要任何引發劑，[3.1.1]螺槳烷也可插入到對甲苯磺酰碘的S?I鍵中（26，72%）。

Scheme 2 [3.1.1]螺槳烷的官能團化反應（來源：JACS）

與[1.1.1]螺槳烷類似，利用[3.1.1]螺槳烷的雙自由基性質也可以實現其多種官能團轉化反應。具體包括與苯硫酚的氫硫化反應（27，85%），自由基引發劑Et₃B存在下的氫錫化反應，黑暗及紫外光照下的雙硫化反應（29，收率分別為47%和76%），與丁二酮的雙乙酰化反應（30，92%）以及碘代全氟烷基化反應（31，89%）。

Scheme 3. 產物的轉化（來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者也針對化合物31進行了多種官能團轉化反應。通過Kumada交叉偶聯得到苯基取代的BCH 32（75%）；通過叔丁基鋰得到的有機鋰中間體可以捕獲CO₂生成羧酸33（65%）；該有機鋰中間體也可以與ⁱPrOBpin反應得到對應的硼酸酯34（51%），進一步氧化可得到BCH醇35（68%）。另外，考慮到很多苯乙酸衍生物具有抗炎活性，作者也通過簡單幾步反應順利得到基于BCH骨架的苯乙酸類似物37（92%）。