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過渡金屬催化的碳氫官能團化反應(yīng)在有機合成領(lǐng)域有著重要的作用。然而對映選擇性碳氫鍵轉(zhuǎn)化在該領(lǐng)域仍具有極大地挑戰(zhàn)，特別是選擇性控制在碳氫鍵活化步驟。而這其中最具代表性的一個重大突破是余金權(quán)課題組開發(fā)的氮單保護氨基酸 (MPAA)手性配體控制的鈀催化對映選擇性碳氫鍵官能團化。現(xiàn)有機理研究表明這些MPAA配體以雙齒方式與過渡金屬配位，氮乙酰基部分充當(dāng)內(nèi)部堿基促進碳氫鍵活化（協(xié)同金屬去質(zhì)子化 (CMD) 機制）。這種相對剛性的金屬螯合過渡態(tài)，使得MPAA的手性中心可以有效的傳遞到環(huán)鈀中間體。

依靠這些強大的手性MPAA配體，Gulías和Mascare?as課題組2019年報道了一種通過鈀催化的 α-二芳基甲基三氟酰胺與聯(lián)烯的不對稱環(huán)加成反應(yīng)得到四氫異喹啉化合物的反應(yīng)。 該反應(yīng)使用2,6-二氟苯甲酰亮氨酸作為配體，可以取得高達 95% ee 的對映選擇性（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1862-1866.）。然而，當(dāng)把該體系進一步拓展到α -二芐基甲基三氟酰胺時，卻取得較差的對映選擇性（僅 14% ee）。即使對其它的 MPAA配體及反應(yīng)條件進行篩選，也只能得到最高76% ee。這種較差的選擇性控制可能是與形成相對柔性的六元環(huán)鈀中間體有關(guān)。綜合這些信息，該課題組認為相對于點手性的配體，具有軸手性的配體可能會進行更好的手性傳遞。配體結(jié)構(gòu)中具有阻轉(zhuǎn)異構(gòu)手性例如BINAP在不對稱催化領(lǐng)域已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，但是它們從沒有被以雙齒陰離子配位形式應(yīng)用到鈀催化碳氫鍵活化中。 結(jié)合MPAA配體氮酰基部分充當(dāng)內(nèi)部堿基促進碳氫鍵活化這一特性，該課題組設(shè)計合成氮乙酰保護的NOBIN衍生物NOBINAc配體（圖 1）。計算顯示，金屬在與這兩種配體進行配位時，有著相似的氧氮與金屬的距離。盡管絡(luò)合物幾何結(jié)構(gòu)相似，但卻有著點和軸不同的手性環(huán)境。

圖1. 配體設(shè)計 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

實驗條件篩選方面，作者首先使用三氟甲磺酰保護的雙芐基甲基胺1a和亞環(huán)己基乙烯2a作為底物，對配體進行優(yōu)化（圖 2）。使用2,6-二氟苯甲酰亮氨酸作為配體，反應(yīng)產(chǎn)率很高 (72%)，但只有 14% ee。嘗試其它的 MPAA配體，發(fā)現(xiàn)Boc-纈氨酸，可以得到 85%收率但也只有76% ee。其它用于不對稱 C-H 活化的配體，如 APAO、APAQ 或 p-GluOH，則收率和 ee值都較低。值得注意的是，N-Boc 保護的 (R)-NOBIN 衍生物 L1 在該反應(yīng)中是有活性的，雖然只能以 31% 的產(chǎn)率和 40% ee 獲得氮雜環(huán)化合物。使用三氟甲基乙酰基 NOBIN 衍生物作為配體可以將反應(yīng)的對映選擇性提高到 86% ee。令人興奮的是，當(dāng)N-乙酰基衍生物 L4 [(R)-Ac-NOBIN]作為配體時可以得到92% 產(chǎn)率和 94% ee。進一步使用 2,6-苯甲酰基類似物 L5 時，可以將對映選擇性提高到96% ee，但反應(yīng)收率略略有下降（81%）。而 3,5-苯甲酰基類似物 L6 的效果明顯較差。其它萘基上有取代基的 N-乙酰基 NOBIN 衍生物骨架，如 L7 和 L8，則給出了較差的結(jié)果。重要的是，使用甲氧基保護的配體L9 做對照實驗時，則只能以較低的收率得到外消旋產(chǎn)物。同時，帶有氮甲基保護的配體 L10 的產(chǎn)率則僅為 55% ，對映選擇性為36% ee。當(dāng)游離胺 NOBIN 被用作配體時，該反應(yīng)產(chǎn)率也很低 (34%)，對映選擇性只有42% ee。使用聯(lián)萘酚BINOL代替 NOBINAc 時，反應(yīng)效率更低（產(chǎn)率為14%），并且得到的是外消旋產(chǎn)物。所有這些結(jié)果都說明該配體設(shè)計也是通過雙陰離子配體配位形式促進CMD過程。

圖2. 配體優(yōu)化 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

有了最優(yōu)條件，該課題組對底物普適性進行了研究（圖 3）。鄰位、間位和對位含有鹵素取代的底物都可以以優(yōu)異的產(chǎn)率(76?92%)及高達97% ee的對映選擇性得到苯并氮雜環(huán)（3ba?3ea）。其它類型的取代基也可以耐受，如三氟甲基 (3fa, 98% ee)、甲氧基（3ga，94% ee）和甲基（3ha，92% ee）。萘環(huán)酰胺可以以 92% 的產(chǎn)率和 84% ee 得到目標產(chǎn)物 3ia。同時，該反應(yīng)對于聯(lián)烯底物也有較好的普適性。使用1,1-雙取代的聯(lián)烯時，可以以89%的收率和97%的ee值得到目標苯并氮雜環(huán)化合物 3ab。單取代的丙二烯，例如化合物3ac、3ad 和 3ae，在該反應(yīng)條件下，都可以得到較高的對映選擇性 (93?96% ee)，及良好的 E/Z選擇性。化合物 3ad 的單晶結(jié)構(gòu)表明化合物絕對構(gòu)型是R型。值得注意的是，該反應(yīng)也可以實現(xiàn)動力學(xué)拆分。化合物α-甲基苯乙胺的1j和聯(lián)烯2a反應(yīng)，以46%的產(chǎn)率和 93% 的 ee 得到苯并氮雜環(huán)3ja，并且以 30% 的收率和 98% ee 回收了三氟甲磺酰胺化合物。

圖3. 底物范圍 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

隨后，該課題組對于合成的手性單雜環(huán)化合物進行衍生化（圖 4）。化合物3ad 可以通過氫化以80% 的收率得到具有非對映選擇性的反式化合物4。該化合物可以進一步使用 Red-Al 脫保護得到化合物5。化合物 3ad也可以在三氯化釕和高碘酸鹽催化體系下進一步選擇性氧化成得到相應(yīng)的酮，而且不影響 ee值。

圖4. 苯并氮雜環(huán)產(chǎn)物衍生化 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

最后，作者通過DFT計算揭示了新型的NOBINAc配體相比于MPAA配體具有更高對映選擇性的原因。六元環(huán)過渡態(tài)拓撲結(jié)構(gòu)顯示底物分子碳氫鍵活化位點相對于鈀金屬平面可能是向上（U）或向下（D）的構(gòu)型。其中，剛性的NOBINAc骨架更傾向于D構(gòu)型，因為U構(gòu)型的二面角更加扭曲（圖 5a）。而MPAA配體的D和U構(gòu)型都表現(xiàn)出較小的扭曲性。另一方面，MPAA配體D和U骨架RS構(gòu)型Gibbs自由能是4.8 kcal/mol。相比之下，NOBINAc配體D骨架的RS構(gòu)型Gibbs自由能是8.2 kcal/mol（圖 5b）。這種較大的差異可能是取得高對映選擇性的原因。

圖5. Ac-Val、Ac-NOBIN中間體二面角及Gibbs自由能 （DFT）