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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于在藥物研發過程中“escape from flatland”這一新興需求，使得發展高效構建具有多個立體中心的復雜三維結構的合成方法具有重要價值。作為傳統環化方法的補充，過渡金屬催化的C-C活化反應通常可以使用相對簡單的起始原料通過鍵重組來獲得較為復雜的環結構。例如，過渡金屬與環C-C鍵發生氧化加成后通過不飽和基團的插入（cut-and-sew過程），可以直接實現具有多個立體中心的多環骨架的構建（Scheme 1a）。而到目前為止，分子內的cut-and-sew反應僅僅局限于使用一個π-偶聯配偶體參與反應，而多個π-偶聯配偶體參與的反應卻未有報道。最近，美國芝加哥大學董廣彬課題組發展了Rh(I)-催化1,5-烯炔和環丁酮的分子內偶聯環化反應，高非對映和對映選擇性的快速構建了具有多個立體中心的C(sp³)富集多環骨架結構（Scheme 1b）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以1,5-烯炔串聯的環丁酮1a作為模板底物進行反應嘗試以及條件篩選（Table 1）。當使用4 mol% [Rh(COD)₂]BF₄和4.8 mol% (R)-H₈-binap (L1)，在甲苯（0.2 M）中，70^oC下反應48小時可以以82%的產率得到雙雙環（bis-bicyclic）主要產物2a（e.r = 97.5:2.5），并伴隨少量3a（5%，e.r = 96.5:3.5）生成（Table 1，entry 1）。接下來，作者通過進一步篩選發現當使用4 mol% [Rh(COD)₂]NTf₂和4.8 mol% (R)-segphos (L10)催化體系時，可以選擇性的以82%的產率得到四氫氮雜蒎酮（tetrahydro-azapinone）3a（e.r = 96.5:3.5）為主要產物，并伴有12%的2a（e.r = 91.5:8.5）生成（Table 1，entry 12）。

 （圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優反應條件后，作者首先對雙雙環產物2合成的底物范圍進行探索（Scheme 2）。實驗結果表明，環丁酮C3位可以兼容Me、ⁱPr、Et、CH₂OBn、Ph、H、Bn等基團，以良好的產率和立體選擇性實現產物2a-2k的合成。此外，含有1,1-二取代烯烴（2l, 2m）和單取代烯烴（2n, 2o）的底物均可順利實現轉化，以51-98%的產率實現產物2l-2o的合成。具有不同的橋連基團的底物，如NMs、NBs、N(p-Ns)、N(o-Ns)、O、C(COOMe)₂均可兼容反應并順利實現轉化（2p-2v）。遺憾的是，強配位的保護基如乙酰基不能兼容。值得注意的是，當使用鄰亞苯基連接的底物時仍可以實現反應（2w），但是產率相對較低（33%）。而當延長底物碳鏈后，在目前的催化體系下反應是不發生的。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對四氫氮雜蒎酮產物3合成的底物范圍進行探索（Scheme 3）。通過對環丁酮C3位取代基（3a-3k）、烯烴部分的取代基（3l-3o）以及橋連基團的取代基（3p-3w）進行考察，作者發現產物3的生成對底物的整體立體環境更為敏感，且氧橋連（3v）和苯基連接的底物（3w）不能兼容反應體系。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明此轉化的實用性，作者對雙雙環產物2a進行了克級規模合成（Table 2）。當將反應催化劑用量降低到3 mol%（entry 1）和2 mol%（entry 2）時，2a的產率仍可以達到86%。而當催化劑用量降低到1 mol%（entry 3）和0.5 mol%（entry 4）時，延長反應時間至96小時則可以分別以74%和46%的產率實現產物2a的合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于產物2a中含有高反應性的羰基官能團，因此作者對其進行了親和加成、Wittig烯基化等多樣合成轉化得到衍生化產物2a-1-2a-7（Scheme 4a）。而產物2a-6又可以在鈀催化下與遠程甲基發生C(sp³)-H活化實現高度復雜的五環化合物2a-8的合成（Scheme 4b）。此外，2h可以通過鈀催化的Buchwald-Hartwig-Miura α-芳基化反應條件以86%的產率實現多環產物2h-1的合成（Scheme 4c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對四氫氮雜蒎酮產物3a的克級規模合成進行了探索（Scheme 5a）。當使用2 mol%銠催化劑時，和小規模合成相比產物3a的產率（85%）有所提升，而e.r.有所降低（e.r. = 95.5:4.5）。此外，產物3a的烯酮部分可以發生如親核環氧化、氫化、1,2-加成、還原等合成轉化（Scheme 5b）。與產物2a的結構相比，產物3a的結構更具柔性。因此除了環氧化之外，其它的衍生化反應中均僅觀察到中等或相對較低的非對映選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

鑒于在產物3的形成過程中原料的一個炔丙位氫被消除從而形成烯烴部分，作者利用氘代實驗對此過程進行探索（Table 3）。實驗結果表明產物3a的形成可能包含β-H消除過程形成烯烴，隨后通過C-H鍵的還原消除來實現Rh-H的轉移。當使用1f作為起始原料時，在condition 1條件下可以以40%的產率觀察到[2 + 2 + 2]環加成副產物4f，由此表明在此催化循環中包含環金屬化過程（eq 1）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實驗結果，作者提出了此轉化可能的反應機理，并通過DFT計算得到證實（Scheme 6）。反應起始于1,5-烯炔的環金屬化過程生成銠環絡合物中間體Int 1，且此過程為立體選擇性的決定步驟。隨后銠環與環丁酮部分發生親核加成得到七元銠環中間體Int 2。接下來，受到環張力的影響，使得Int 2發生β-C消除得到含有兩個全碳季碳中心的大環橋環中間體Int 3。隨后烯烴分別插入Int 3中的兩根Rh-C鍵可以分別得到Int 4a和Int 4b。此過程可以利用催化體系進行調控，當使用(R)-segphos時，反應傾向于生成Int 4b。Int 4b隨后經歷β-H消除和C-H還原消除得到主要產物3a-MS。對于Int 4a，其直接經歷C-C鍵還原消除得到次要產物2a-MS。原則上來講，Int 4b也可以直接發生還原消除得到產物2a-MS。但是此過程需要跨越更高的反應能壘（32.4 vs 21.8 kcal/mol），因此發生可能性很小。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）