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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

C(sp²)-C(sp²)交叉偶聯反應已成為許多生物活性分子合成的主導合成路線。為了提高發現新的強效藥物和農用化學品的可能性，已出現了一種新的趨勢，即增加分子中的sp³特征單元（所謂的Escape-from-Flatland策略）。因此，迫切需要開發一種新型的合成策略，以實現C(sp³)-C(sp³)鍵的構建。傳統上，烷基-烷基偶聯一直很難實現。直到近些年來，利用過渡金屬催化，特別是利用鎳基配合物，已取得重大的進展。然而，此類策略依賴于使用預官能團化的親電試劑（如烷基鹵化物）和親核偶聯底物（如有機金屬試劑），并且通常需要使用高負載量的催化劑（需后期去除痕量金屬雜質）。作為一種可替代性的策略，在無過渡金屬的情況下，使用易得的試劑實現C(sp³)-C(sp³)鍵的構建，可促進相關藥物化合物的后期官能團化。為了實現這一合成目標，作者選擇了N-磺酰腙為底物，這是一種穩定的晶體化合物，很容易由相應的醛合成（Figure 1A）。值得注意的是，這些N-磺酰腙可作為極性和自由基加成的合適親電位點，在脫去氮氣和亞磺酸鹽時，可構建C(sp³)-C(sp³)鍵。

為了實現無金屬催化策略，作者認為，光催化氫原子轉移（HAT）策略將有助于活化脂肪族C-H鍵，從而可從廉價的商品化學品中生成所需的親核自由基，隨后可加成到極性匹配的N-磺酰腙中。近日，荷蘭阿姆斯特丹大學Timothy No?l課題組報道了一種使用二芳基酮作為光催化劑，實現了N-磺酰腙的脫氮烷基化反應（Figure 1B）。此外，使用乙醛酸衍生磺酰腙作為自由基前體，可實現酯類化合物的形式α-烷基化反應（Figure 1C）。同時，由于富電子烯烴和親核烷基自由基之間的極性不匹配，導致這些化合物不能由作為自由基受體的普通的硅基烯酮縮醛（silyl ketene acetals）制備（Figure 1C）。值得注意的是，該策略可用于多種藥物相關化合物的合成，如含有高苯甲型醚（homobenzylic ethers）、芳基乙胺、β-氨基酸等骨架的藥物和天然產物（Figure 1D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以4-三氟甲基苯基磺酰腙1a（作為自由基受體）和四氫呋喃（作為C-H供體）作為模型底物，進行了相關光催化HAT反應條件的篩選（Table 1A）。當以4,4’-二氯二苯甲酮（4-Cl₂-BP）作為光催化劑，在三氟甲苯（TFT）溶劑于390 nm照射下30 ^oC反應12 h，可以91%的收率得到烷基化酰肼產物2a。此外，為了進一步提高反應的實用性，作者進行了一鍋法反應的研究（Table 1B）。研究表明，1a在上述標準條件下反應后，直接加入三當量三乙胺（TEA）并將反應混合物加熱至80 ^oC反應1 h，可以90%的收率得到偶聯產物3。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者首先對4-三氟甲基苯基磺酰腙的底物范圍進行了擴展（Figure 2）。首先，一系列具有不同電性取代的芳基磺酰腙，均可順利進行反應，獲得相應的產物3-20，收率為43-86%。同時，一系列雜芳基醛衍生的芳基磺酰腙，也是合適的底物，獲得相應的產物21-26，收率為27-54%。其次，脂肪族醛衍生的磺酰腙，也與體系兼容，獲得相應的產物27-28，收率為41-45%。值得注意的是，該策略還可用于一些種藥物分子和天然產物的后期修飾，如丙磺酸、雌酮、阿塔魯倫等，獲得相應的產物29-34，收率為34-77%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對C-H供體的底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，一系列環狀和線性的醚底物，均可順利與1a反應，獲得相應的產物35-42，收率為41-58%。其次，一系列環狀和無環保護的二級胺，也與體系兼容，獲得相應的產物43-53，收率為34-60%。此外，通過兩步反應，各種脂肪族醚和胺可以很容易地進行偶聯，獲得相應的產物54-61，收率為35-85%。值得注意的是，該策略還可用于合成各種受保護的β-氨基酸衍生物，這是許多市場上治療藥物中常見的結構單元（如56-61）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Figure 4）。通過自由基捕獲實驗表明，反應形成碳自由基（Figure 4A）。KIE實驗表明，HAT最有可能是決速步驟（Figure 4B）。量子產率測量表明，反應本質上是光催化的，自由基鏈要么不存在，要么效率低下。基于上述的研究，作者提出了一種可能的催化循環過程（Figure 4C）。首先，在吸收390 nm光子時，4-Cl₂-BP的激發態可使C(sp³)-H鍵發生斷裂，生成親核的烷基自由基63。該瞬態配合物可經極性匹配加成至64中，生成肼基自由基65。最后，自由基65與PC-H通過back-HAT過程，可獲得Csp³-H烷基化產物66并關閉光催化循環。此外，以1aj作為初始底物，經四步反應，可獲得二肽衍生物69。同時，以1aj作為初始底物，經四步反應，還可獲得β-內酰胺71。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）