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Nat Chem Biol、Angew Chem、Nature丨屈前輝博士與合作者報道多種新型激動劑作用于鴉片受體的機制研究

來源：復旦大學生物醫學研究院      2022-11-22
導讀：近期，復旦大學生物醫學研究院屈前輝博士與斯坦福大學Brian Kobilka教授、Georgios Skiniotis教授等合作者在Nature Chemical Biology、Angewandte Chemie及Nature等期刊報道了一系列新型激動劑作用于μOR受體的分子機理研究工作。
 阿片類藥物如嗎啡、芬太尼、美沙酮等是一類很重要的止痛鎮靜藥，臨床上可有效控制急性疼痛如手術后疼痛、癌癥引發疼痛等。吸食阿片類藥物也可帶來愉悅感，無形中成為了非醫療使用的主要原因。然而阿片類藥物的長期非醫療使用或缺乏醫療監督的濫用，往往導致使用者產生藥物依賴、呼吸困難和其它健康問題。據世衛組織統計，全球約有50萬人死于吸毒，大部分的死亡與阿片類藥物（及可能的雜質）有關。濫用阿片類藥物已經在歐美國家引發嚴重的“阿片危機Opioid Crisis”，亟需尋找鎮痛藥替代品降低毒副作用。長期的機制研究認為阿片類活性物質主要通過作用于大腦神經細胞上的G蛋白偶聯受體阿片受體(opioid receptor)發揮鎮痛效果，其中備受關注的是μ型鴉片受體(μOR)。研究認為抑制性G蛋白異源三聚體(Gi)介導的μOR信號傳導過程與鎮痛和愉悅感相關，而阻遏蛋白b-arrestin2介導的信號通路則導致鴉片成癮及其他副作用。因此很多研究團隊致力于尋找或開發選擇激活μOR-G蛋白通路的偏向性激動劑。2020年Trevena公司獲得FDA批準的靜脈注射藥物OLINVYK(oliceridine)便是基于這種理論。然而值得指出的是，近年來μOR偏向性激活理論也受到了一些研究者的質疑，認為副作用取決于配體可激活μOR-G蛋白的活性程度而非b-arrestin2介導。

近期，復旦大學生物醫學研究院屈前輝博士與斯坦福大學Brian Kobilka教授、Georgios Skiniotis教授等合作者在Nature Chemical Biology、Angewandte Chemie及Nature等期刊報道了一系列新型激動劑作用于μOR受體的分子機理研究工作。
2022年11月22日，屈前輝博士（第一作者）聯合斯坦福大學分子動力學模擬專家Ron Dror教授及華盛頓大學路易斯分校化學合成專家Susruta Majumdar教授，研究了芬太尼類合成物Lofentanil及植物卡痛樹葉代謝衍生物Mitragynine pseudoindoxyl (MP，帽柱木堿)對μOR受體的激活作用機制，發表在Nature Chemical Biology雜志上。
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Lofentanil是目前最強效的一種μOR完全激動劑，其效力大約是芬太尼的100倍、嗎啡的10000，極易致死。MP是東南亞地區常綠帽柱木屬卡痛樹葉經腸道微生物代謝的一種主要生物堿，當地居民常食用卡痛葉增強耐力和緩解疲勞，顯示成癮程度與其同屬物種咖啡差不多。與嗎啡相比，部分激動劑MP注射的小鼠產生鎮痛耐受明顯慢很多，且相同劑量下不會導致呼吸抑制。解析的MP與μOR-Gi蛋白復合物的2.5埃分辨率冷凍電鏡結構，顯示MP結合μOR的方式明顯區別于Lofentanil及其他已報道的激動劑如DAMGO和BU72。未來基于這些結果對MP分子進行定向優化，有助于研發鎮痛效果好且副作用更低的潛在藥物。
2022年4月，屈前輝博士（共同第一作者）與德國埃爾朗根-紐倫堡大學化學合成專家Peter Gmeiner教授合作在國際著名化學期刊Angewandte Chemie上，報道了基于PZM21-μOR結構進行定向優化獲得G蛋白偏向性激活劑分子FH210的研究。FH210分子比PZM21具有更好的親脂性。FH210是否在小鼠模型中比PZM21或其他激動劑表現更好，有待進一步研究。
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此外，屈前輝博士與Susruta Majumdar教授及南加州大學計算生物學家Vsevolod Katritch教授合作基于芬太尼結構設計的兩款靶向μOR的新型正構-別構雙表位激動劑(bitopic agonist)的研究工作近期也將在Nature雜志在線發表。目前已知約50%的GPCR受體跨膜區域包含Na+結合位點，可能成為別構調節的靶標。鑒于該思路，此項工作設計的雙表位激動劑分子C5-guano和C6-guano可觸及Na+位點并調控μOR信號傳遞效率。小鼠模型顯示C6-guano具有良好的鎮痛效果，且副作用較小，有望成為新型鎮痛藥物。
阿片類藥物擁有其他藥物難以匹敵的鎮痛效果，然而其成癮性及潛在死亡風險仍需克服。上述幾項研究工作充分展示了跨國別、多團隊、多專業協作模式的優勢，涵蓋天然植物有效化學成分、隨機合成小分子藥物、虛擬篩選+定向優化、基于結構原創設計等諸多研究思路和技術手段，聚焦于研發能規避或摒除阿片類藥物副作用的鎮痛良藥，更好地造福人類。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41589-022-01208-y

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202200269

參考資料：https://ibs.fudan.edu.cn/26/3c/c21019a468540/page.htm

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