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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
C-烷基糖苷和糖肽，廣泛存在于各種生物活性分子中（Scheme 1A）。前期，化學家們已開發了一些使用適當的糖基前體實現了C-烷基糖基化的催化和非催化的方法。然而，大多數的偶聯策略要么依賴于Giese型反應，要么依賴于1,2-糖基加成反應（Scheme 1B, top）。盡管上述的相關策略也適用于糖肽的合成，但需先在肽上引入丙烯酸酯（或其等效烯烴）受體，才能確保與糖基供體在指定位置構建C-C鍵。糖基鹵化物與烷基鋅鹵化物的催化烷基-烷基Negishi偶聯反應是合成C-烷基糖苷的另一種策略，但官能團耐受性有限（Scheme 1B, bottom）。與通過金屬催化交叉偶聯反應構建C-C(sp2)糖苷相比，對于C-C(sp3)糖苷的合成卻較少有相關的研究報道，主要是由于烷基金屬中間體易發生不希望的Cβ-H消除和其它的副反應。
通過使用穩定的氧化還原親電試劑，可避免不穩定有機金屬試劑使用，是一種具有吸引力的交叉偶聯方法。雖然化學家們已報道多種簡單烷基（擬）鹵化物的非立體選擇性交叉親電烷基-烷基偶聯反應，但對于合成復雜的C-烷基糖苷卻具有難度。另一方面，烷基取代的羧酸和伯胺是有機化學中最便宜和最豐富的兩類結構單元。這些化合物通過簡單的活化可獲得穩定和具有氧化還原活性的親電試劑（N-(acyloxy)phthalimides（NHPI esters）和吡啶鹽），并可用于交叉偶聯反應中的烷基化試劑。作者設想，脂肪族NHPI酯和吡啶鹽是否可作為與糖基鹵化物立體選擇性偶聯的底物，可直接生成所需的C-烷基糖苷。同時，通過該策略還可實現含有CO2H和NH2單元的氨基酸和蛋白質的選擇性地活化和功能化，并能夠在后期進行精確位置的糖基化以生成相應的糖肽。近日，新加坡國立大學許民瑜課題組報道了一種光誘導鎳催化糖基鹵化物與脂族羧酸或胺之間C-C偶聯反應，合成了一系列C-烷基糖苷衍生物（Scheme 1C）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者對反應條件進行了篩選（Scheme 2）。在脫羧糖基化反應中，當以溴化合物3和5作為底物，使用NiBr2·diglyme作為催化劑，L1作為配體，同時加入Hantzsch酯7和LiI，可在DMA/MTBE混合溶劑中于藍色LEDs照射下室溫反應24 h，可以72%的收率得到C-烷基糖苷產物8（conditions I，Scheme 2A）。而在脫氨基糖基化反應中，當以氯化合物4和6作為底物，使用NiBr2·diglyme作為催化劑，L1作為配體，同時加入Hantzsch酯7和Et3N，可在DMA溶劑中于藍色LEDs照射下室溫反應24 h，可以82%的收率得到C-烷基糖苷產物8（conditions II，Scheme 2B）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對氧化還原活性親電試劑的底物范圍進行了擴展（Table 1）。首先，在脫羧糖基化反應（conditions I）中，當NHPI酯底物中的G為一系列烷基和環烷基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物9-19，收率為39-80%。同時，該策略還可用于一些生物活性分子（如亞油酸、生物素和去氫膽酸）的后期衍生化實驗，獲得相應的產物20-22，收率為42-79%。其次，在脫氨基糖基化反應（conditions II）中，一系列一級和二級烷基取代的吡啶鹽，均可順利進行反應，獲得相應的產物23-36，收率為42-83%。此外，該策略還可用一系列氨基酸和肽衍生物的位點選擇性糖基化反應，獲得相應的產物37-47，收率為41-83%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對糖的底物范圍進行了擴展（Table 2）。研究表明，一系列D-呋喃核糖、D-lyxofuranose、D-arabinofuranose、D-呋喃半乳糖、D-gulofuranose和D-呋喃葡萄糖、D-吡喃甘露糖和L-鼠李糖衍生物，均可順利反應，獲得相應的產物48-60，收率為42-86%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者還進行了UV/vis吸收光譜的研究（Scheme 3）。研究表明，反應涉及5、7和LiI的三元EDA配合物的形成（Scheme 3A）。類似，在對吡啶鹽6的研究中發現，反應涉及6、7和LiI的三元EDA配合物的形成（Scheme 3B）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同時，通過相關的自由基實驗表明，反應形成了反應性的自由基配合物（Scheme 4）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種可能的催化循環過程（Scheme 5）。首先，在NHPI酯活化過程中，NHPI酯、7和LiI的絡合生成EDA配合物A。在藍色LED照射下，經光誘導單電子轉移（PET）生成B和C，再通過脫羧斷裂后生成D和烷基自由基配合物E。在吡啶鹽活化過程中，吡啶鹽、7和Et3N絡合生成EDA配合物A'，通過上述相似的途徑，經光激發和脫氨基斷裂后，可生成D'和烷基自由基配合物E。其次，在鎳催化循環中，Ni0配合物i與糖基鹵化物經鹵原子的攫取過程，可生成NiI配合物ii和糖基自由基，再經非對映選擇性重新絡合后生成糖基-鎳配合物iii。隨后，烷基自由基E很容易被iii捕獲生成iv，其經還原消除后可生成配合物ii以及目標產物。最后，通過B或B'的單電子還原可再生i以完成催化循環，同時伴隨著吡啶副產物F的形成。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結 新加坡國立大學許民瑜課題組開發了一種可見光活化和鎳催化的策略，實現了立體選擇性C-烷基糖基化反應。其中，使用易得的羧酸和胺通過其氧化還原活性衍生物與一系列糖基鹵化物發生化學選擇性結合。同時，對于一些含有的游離CO2H和NH2單元的復雜肽鏈也能夠順利進行糖基化反應，獲得一系列具有藥用價值的糖肽。機理研究表明，反應成功的關鍵是原位形成EDA配合物，其經光激發和碎裂后生成烷基自由基，可被有機鎳配合物捕獲，以實現C-C偶聯的過程。該方法是對現有糖基化工具庫的重要補充，可用于各種碳水化合物和糖蛋白的合成。
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