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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
亞砜和亞磺酰胺是一種具有多種用途的含硫單元，可用作過渡金屬催化中的配體、手性助劑以及硫官能團的前體，例如亞砜亞胺（sulfoximines）和磺酰亞胺酰胺（sulfonimidamides）。對于亞砜和亞磺酰胺的合成方法，通常需在底物中預先引入硫官能團。例如，在合成亞磺酰胺的已知底物中，如硫醇、二硫化物、亞硫酸酯、金屬亞硫酸酯等，商業可用性均有限（Figure 1）。此外，這些策略具有有限的結構模塊性，因為在關鍵的C-S或N-S鍵形成步驟中只能引入兩個取代基中的一個。對于快速合成亞砜和亞磺酰胺衍生物的理想方法是三組分偶聯反應，其中兩個取代基可在一步（或一鍋）操作中連接到中心SO單元。在此背景下，Willis課題組報道了一種一鍋三組分合成亞砜和亞磺酰胺衍生物的方法，其中使用DABSO作為SO源。中間體亞磺酸鹽（RSO2–）是合成不同產物的關鍵點。受此啟發，Saito課題組認為使用次磺酸陰離子（RSO–）作為關鍵的中間體，可用于亞砜的合成。雖然次磺酸陰離子可通過一氧化硫與有機金屬試劑加成而形式獲得，但實際上該反應卻不適用，因為一氧化硫在環境條件下是一種不穩定的氣體。此外，已知的次磺酸陰離子前體合成需預先引入碳-硫鍵，從而不適合實現三組分偶聯反應。近日，德國慕尼黑大學Fumito Saito課題組開發了一種通過Grignard試劑合成的穩定的亞砜試劑，并可分別與碳親電試劑和氮親電試劑反應，分別獲得相應的亞砜和亞磺酰胺衍生物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者對Grignard試劑的底物范圍進行了擴展（Table 1）。一系列具有不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基Grignard試劑，均可順利進行反應，獲得相應的產物7-21，收率為43-90%。值得注意的是，通過該策略可合成傳統硫醚氧化方法不易制備的亞砜產物，如10。烷基和烯基Grignard試劑，也能夠順利反應，獲得相應的產物22-25，收率為58-68%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對碳親電試劑的底物范圍進行了擴展（Table 2）。研究表明，一系列活化的烷基溴、烷基碘以及高價碘試劑，均可順利進行反應，獲得相應的產物26-33，收率為50-84%。同時，一系列活性的基團，如烯基、炔基等，均與體系兼容。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下來，作者對一鍋法合成亞磺酰胺的反應進行了研究。雖然化學家們已開發多種通過次磺酸合成亞砜的反應，但對于通過次磺酸合成亞磺酰胺的反應僅有一例報道。2018年，張俊良課題組（Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 1123.）報道了一種銅催化次磺酸陰離子的親電酰胺化反應，直接合成了亞磺酰胺，但此反應需要使用羥胺衍生物（需要額外的合成步驟），并且僅適用于三級亞磺酰胺的合成。作者認為，次磺酸陰離子可與親電胺發生簡單的取代反應，且無需使用過渡金屬催化劑和特定的胺化試劑。因此，作者對氮親電試劑的底物范圍進行了擴展（Table 3）。首先，一系列環狀和非環狀二級胺（如嗎啉、哌嗪、吡咯烷等），均可順利進行反應，獲得相應的三級亞磺酰胺產物34-48，收率為33-90%。其次，一系列一級胺（如含有芐基、苯乙基、環丙基、環丁基、環己基胺，甚至空間受阻的金剛烷胺），均與體系兼容，獲得相應的二級亞磺酰胺產物49-60，收率為41-77%。同時，苯胺以及其它烷基取代的胺，也是合適的底物，獲得相應的二級亞磺酰胺產物61-64，收率為34-74%。此外，當使用二苯基膦酰羥胺（DPPH）作為胺親電試劑時，可合成一系列一級亞磺酰胺產物65-80，收率為41-77%。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 1）。首先，亞砜試劑1a和3,4,5-三甲氧基苯基溴化鎂（81）反應生成次磺酸陰離子后，再與原位生成的N-氯嗎啉進行取代反應，可以90%的收率獲得產物82，這是鎮靜劑曲美托嗪（Trimetozine）的亞磺酰胺類似物。通過類似的途徑，還可以84%的收率獲得產物83，這是抗抑郁藥Trocimine的亞磺酰胺類似物。其次，84與亞砜試劑1b反應生成次磺酸陰離子后，再進行取代反應，可以85%的收率獲得產物85。85在KOTMS條件下，可將甲酯轉化為羧酸，可以78%的收率得到羧酸產物86，這是用于治療痛風和高尿酸血癥的丙磺舒（Probenecid）的亞磺酰胺類似物。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者發現，烯丙基溴化鎂（87）、亞砜試劑1a和親電試劑5在標準條件下反應時，可分別以76%的收率得到亞砜化合物88和以69%的收率得到2-烯丙基吡啶89（Scheme 2）。這些產物可通過1a和87之間直接SNAr反應直接形成（path a），或者通過烯丙基和2-吡啶基之間的簡單分子內偶聯（涉及中間體90）形成（path b）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結 德國慕尼黑大學Fumito Saito課題組報道了一種易于制備且穩定的亞砜試劑，并成功應用于一鍋三組分亞砜和亞磺酰胺的合成中。其中，一系列Grignard試劑可用于生成相應的次磺酸陰離子，可用作合成亞砜的關鍵中間體。次磺酸陰離子還可與多種氮親電試劑發生取代反應，合成了一系列一級、二級和三級亞磺酰胺衍生物。此外，通過對相關藥物分子類似物的合成，進一步證明了反應的實用性。
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