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近些年來，過渡金屬催化的C-H鍵活化已經(jīng)逐漸成為構(gòu)建碳-碳鍵的常見策略。在這一領域中，美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的余金權(quán)教授課題組一直專注于通過借助于天然官能團（如游離羧酸、游離脂肪胺和天然酰胺）導向的配體控制的碳氫鍵活化反應來構(gòu)建新的碳-碳鍵。在過去十多年的研究中，該課題組開發(fā)了一系列的高效配體來加速C-H 鍵的活化。例如：他們先后實現(xiàn)了配體促進的Pd(II)-催化的游離羧酸導向的 β-甲基碳氫鍵活化（芳基化、烯基化、氧乙酰基化等）及Pd(II)-催化的游離羧酸導向的 β-亞甲基碳氫鍵活化（α, β-脫氫反應和二羧酸的位點選擇性β-和γ-亞甲基內(nèi)酯化反應）。盡管如此，仍有很多問題亟需解決。例如：在前者（β-甲基）通過C-H鍵活化在分子中引入含氮雜環(huán)；在后者（β-亞甲基）通過C-H鍵活化實現(xiàn)分子間官能團化。在最新刊登的這兩篇文章中，該課題組報道了他們在解決上述問題上的最新研究成果。兩篇文章由Liang Hu博士和Guangrong Meng博士共同完成。

（一）：配體促進的Pd(II)-催化的游離羧酸導向的 β-甲基碳氫鍵雜芳基化

Pd(II)-催化的游離脂肪酸導向的 β-甲基碳氫鍵活化此前已有諸多報道。通過配體的設計及反應條件的優(yōu)化，一系列碳-碳鍵與碳-雜原子鍵都可以被順利構(gòu)建。然而，對于在此位置引入藥物結(jié)構(gòu)中廣泛存在的含氮雜環(huán)，化學家們?nèi)匀粵]有找到很好的策略。現(xiàn)有的解決方法仍然依賴于預先安裝外加導向基，但這限制了目標分子合成的效率。余金權(quán)課題組長期深耕于Pd(II)-催化的游離脂肪酸導向的碳氫鍵活化，為了解決這一問題，他們首先分析了向此位置直接引入含氮雜環(huán)的困難（圖1）：相對于具有弱配位能力的羧酸導向基，含氮雜環(huán)（如吡啶）具有較強的與過渡金屬中心配位的能力，可能會在反應體系中與Pd(II)配位導致催化劑失活。對此，他們提出，解決這一問題最有效的方法依然是通過配體設計來促進反應體系中有活性Pd絡合物的生成。

圖1：β-甲基碳氫鍵雜芳基化研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在初始的條件優(yōu)化中，作者重點研究了配體對反應的影響（圖2）。在沒有配體或使用有代表性的單齒吡啶類配體(L2)、單齒吡啶酮類配體(L3)的情況下沒有獲得所需的產(chǎn)物。隨后作者將注意力轉(zhuǎn)向之前幫助他們實現(xiàn)亞甲基碳氫鍵活化的基于吡啶酮的雙齒配體。在對該類配體進行一系列優(yōu)化之后，他們發(fā)現(xiàn)當使用六元雙齒螯合配體（L11）時，該反應可以得到71%的β-亞甲基雜芳基化產(chǎn)物。而當作者使用五元雙齒配體 （L4-L5）時，反應產(chǎn)率則只有5%。作者基于六元雙齒螯合配體（L11）探索了這一反應的底物適用范圍。作者探索了近50個底物，都取得了良好的收率，產(chǎn)率33%-86%。醚類，芳基鹵素等官能團都能良好的兼容。

圖2：反應配體研究（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（二）：配體促進的Pd(II)-催化的游離羧酸導向的 β-亞甲基碳氫鍵芳基化

上面提到，余金權(quán)課題組通過使用六元雙齒螯合配體（吡啶-吡啶酮類）成果實現(xiàn)了游離羧酸導向的β-甲基雜芳基化。而在同時，他們也實現(xiàn)了游離羧酸導向的β-位非環(huán)狀底物的亞甲基碳氫鍵芳基化。此前，為了實現(xiàn)這一位置的亞甲基碳氫鍵官能團化，化學家們通常需要預先安裝強配位屬性的雙齒導向基來加速碳氫鍵活化進程（圖3A）。在稍早之前，該課題組成功實現(xiàn)了Pd(II)-催化的游離羧酸導向的 β-亞甲基碳氫鍵活化（α, β-脫氫反應和二羧酸的位點選擇性β-和γ-亞甲基內(nèi)酯化反應）。但是這些進展仍然局限于亞甲基 C-H 鍵的分子內(nèi)官能團化。通過實現(xiàn) β-亞甲基 C-H 鍵分子間官能團化可以迅速擴大分子的多樣性。該課題組最新研究成果顯示，通過配體設計與優(yōu)化，無需安裝導向基，游離羧酸導向的β-亞甲基芳基化依然可以高效進行。

圖3： β-亞甲基芳基化研究背景(圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

在條件優(yōu)化中，作者依然是首先考察了配體對反應的影響（圖 4）。在沒有配體的情況下沒有獲得所需的產(chǎn)物。類似地，使用此前報道過的單齒吡啶類配體（L2）、單齒吡啶酮類配體（L3）和雙齒MPAA配體（L4）也未能得到任何產(chǎn)物。而當使用他們最近發(fā)展出的六元雙齒螯合配體L5時，作者成功觀察到了21%的β-亞甲基芳基化產(chǎn)物。接下來作者篩選了一系列其它基于吡啶酮的六元雙齒配體，但是反應產(chǎn)率都很低。當作者將注意力轉(zhuǎn)為使用五元雙齒螯合配體 （L7）時，反應產(chǎn)率被順利提高到了62%。隨后作者使用最優(yōu)配體（L7）對反應底物進行了探索。近50個底物都取得了良好的產(chǎn)率，產(chǎn)率37%-72%。酮類，酯類，烷基胺等官能團都能良好的兼容。

值得一提的是，在β-亞甲基芳基化的配體優(yōu)化中，作者發(fā)現(xiàn)五元雙齒螯合配體（L7）相對于六元雙齒螯合配體（L5）有著更高的催化效率；而在上文提到的β-甲基雜芳基化的反應中，作者卻觀察到了相反的實驗結(jié)果。這些實驗數(shù)據(jù)進一步證明了該課題組在此前文章中報道的配體螯合角對反應活性有著重要的影響，應當成為此后配體設計中不可或缺的考量因素（Science 2021, 374,1281-1285.）。

圖4：反應配體研究(圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)