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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

二氫噁庚英螺異噁唑啉（DOSI）類天然產(chǎn)物是一種結(jié)構(gòu)獨特的海洋生物堿，如Psammaplysins、Ceratinamides、Ceratinadins和Frondoplysins。在這其中，Psammaplysins是最大的一類（>35個成員），其展現(xiàn)出較強的抗癌、抗瘧疾、抗艾滋病毒或抗生素活性。1982年，Kashman 等人首次從海洋海綿Psammaplysilla purpurea中分離得到Psammaplysins家族的第一個成員Psammaplysin A (1)（Scheme 1A）。由于Psammaplysin A (1)具有獨特的生物學(xué)特性及其特殊的分子結(jié)構(gòu)骨架，使得1成為了有機化學(xué)家們的重要合成靶標。然而，盡管Clardy課題組的早期研究以及近期Vanderwal 和楊震課題組的研究工作均實現(xiàn)了二氫噁庚英骨架的構(gòu)建，但是DOSI天然產(chǎn)物的全合成還未實現(xiàn)。最近，奧地利因斯布魯克大學(xué)Thomas Magauer課題組發(fā)展了一種DOSI類天然產(chǎn)物的通用合成策略并首次利用簡單易得的起始原料通過13步實現(xiàn)了Psammaplysin A的全合成。

在初始研究中，作者發(fā)現(xiàn)兩個關(guān)鍵點（Scheme 1B）。首先，由二醇經(jīng)歷脫水和氧化得到的醛6可以經(jīng)歷自發(fā)的重排過程以30%的產(chǎn)率得到噁庚英7。作者最初認為7可以作為有價值的前體實現(xiàn)Psammaplysin A (1)的合成。但是由于7極其不穩(wěn)定，在儲存過程中會發(fā)生緩慢分解得到一些不能確認的芳香副產(chǎn)物。而當(dāng)作者嘗試利用7合成8b時卻僅觀察到芳香氧化物9生成。其次，當(dāng)作者嘗試探索異噁唑啉10的羥基化過程時發(fā)現(xiàn)并未得到相應(yīng)的羥基化產(chǎn)物11，僅以65%的產(chǎn)率得到異噁唑產(chǎn)物12。以上發(fā)現(xiàn)為Psammaplysin A的合成路線設(shè)計以及逆合成分析提供了重要的啟發(fā)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Psammaplysin A的逆合成分析如Scheme 2所示，作者認為其可以通過酰胺鍵的斷裂分解成已知的胺片段13和DOSI骨架14。而DOSI骨架14則可以由15通過后期修飾得到。并且15可以通過16a發(fā)生Baeyer-Villiger氧化構(gòu)建。16a則可以利用商業(yè)可得的2-(羥基亞甲基)環(huán)己酮17通過非對映選擇性Henry反應(yīng)/環(huán)化策略合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者進行天然產(chǎn)物Psammaplysin A的全合成（Scheme 3）。首先，作者使用17通過NBS溴化得到α-溴化產(chǎn)物，隨后作者發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物對空氣較敏感。于是作者通過一鍋兩步（1）NBS溴化；（2）硝基乙酸乙酯環(huán)化，直接以51%的分離實現(xiàn)了氮酸酯16a的合成，且16a的絕對構(gòu)型通過單晶衍射得到確證。接下來，作者利用氮酸酯16a的脫氧過程以99%的產(chǎn)率實現(xiàn)了螺環(huán)異噁唑啉18的合成（Scheme 3A）。

在實現(xiàn)了4-羥基異噁唑啉骨架的合成后，作者探索通過Baeyer-Villiger氧化實現(xiàn)DOSI骨架的構(gòu)建。首先，作者利用18與m-CPBA反應(yīng)可以以定量的產(chǎn)率得到相應(yīng)的內(nèi)酯產(chǎn)物19。而當(dāng)作者利用19與TBSOTf反應(yīng)時并沒有得到目標的硅醚產(chǎn)物，僅觀察到了碳酸酯20的形成。于是作者變換思路，通過利用16a C7羥基的硅基化和分子內(nèi)1,3-偶極環(huán)加成以95%的產(chǎn)率實現(xiàn)三環(huán)產(chǎn)物21的合成。利用此方法可以一步實現(xiàn)羥基的保護以及異噁唑啉骨架的構(gòu)建。接下來，21通過Baeyer-Villiger氧化以88%的產(chǎn)率得到了內(nèi)酯產(chǎn)物22（單一的區(qū)域異構(gòu)體）。遺憾的是，當(dāng)作者利用K.C. Nicolaou課題組報道的反應(yīng)條件（(PhO)₂POCl, KHMDS, THF, HMPA, -78 °C）實現(xiàn)22到膦基產(chǎn)物23的轉(zhuǎn)化時產(chǎn)率很低，可能是由于在分離過程中產(chǎn)物發(fā)生降解（Scheme 3A）。

基于上述原因，作者再次轉(zhuǎn)變思路，并先對異噁唑啉18的羥基進行保護（imH, TBSCl）后，再利用Baeyer-Villiger氧化以兩步87%的產(chǎn)率得到目標內(nèi)酯產(chǎn)物15（6 g規(guī)模）。隨后作者通過條件篩選，發(fā)現(xiàn)在-95 ^oC下緩慢加入KHMDS的THF溶液可以有效的促進原料的消耗，以86%的產(chǎn)率得到膦基產(chǎn)物24。接下來，作者通過鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)，使用PhMe₂SiH作還原劑以66%的產(chǎn)率得到烯醇化物25（Scheme 3A）。

在規(guī)模化實現(xiàn)了DOSI骨架25的構(gòu)建后，作者在TBHP和過渡金屬結(jié)合的氧化條件下進行篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)反應(yīng)條件下得到目標烯基內(nèi)酯26的同時會伴隨著α,β-不飽和內(nèi)酯27的生成。當(dāng)使用Mn(dpm)₃并緩慢滴加TBHP可以以32%分離收率得到26。而得到的非目標區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物27（19%）則可以成功的以67%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯15。隨后，26通過α-溴化（CuBr₂，DTBP）以78%的產(chǎn)率得到C4溴化產(chǎn)物。接下來，利用TBATB和DTBP可以發(fā)生二次溴化以72%的產(chǎn)率得到烯基內(nèi)酯產(chǎn)物28。此外，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)從25至28的三步氧化過程在不經(jīng)歷中間體分離可以直接以三步27%的總產(chǎn)率實現(xiàn)28的合成。最后，作者利用28與KHMDS和MeOTf反應(yīng)實現(xiàn)甲基化以53%的產(chǎn)率得到全取代的DOSI產(chǎn)物14。

接下來，作者以酪胺為起始原料，通過四步合成制備出保護的胺（moloka’iamine）29。并利用14在-15 ^oC下與TMSOK反應(yīng)后直接加入29，可以一鍋兩步以79%的產(chǎn)率實現(xiàn)酰胺30的合成。最后，30經(jīng)歷兩步脫保護（60%）得到最終產(chǎn)物Psammaplysin A。至此，作者利用簡單易得的起始原料，通過13步高效實現(xiàn)了Psammaplysin A（1）的合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）