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Angew：西安交大李鵬飛課題組在催化合成手性羧酸藥物方面取得重要進(jìn)展
來源：西安交通大學(xué)新聞網(wǎng) 2022-11-11
導(dǎo)讀：在金屬催化不對稱反應(yīng)中手性配體是調(diào)控催化劑活性和立體選擇性的關(guān)鍵因素。針對領(lǐng)域內(nèi)長期存在的手性吡啶配體設(shè)計(jì)難題，前沿院李鵬飛課題組借鑒細(xì)胞色素P450等酶結(jié)構(gòu)特征，提出“雙層位阻調(diào)控”策略。該研究成果日前發(fā)表于國際化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）。
手性與生命現(xiàn)象密切相關(guān)，天然氨基酸、單糖及蛋白質(zhì)、DNA等多以單一手性形式存在。目前市售和在研的小分子藥物中超過60%都帶有手性中心。α-手性羧酸廣泛存在于生物活性分子中，更是一大類非甾體抗炎藥的關(guān)鍵骨架。目前工業(yè)中α-手性羧酸的合成主要采用不飽和酸的不對稱氫化，存在原料不易得，使用貴金屬催化劑及高壓設(shè)備的局限。近年來，以二氧化碳為試劑的羧基化反應(yīng)吸受到關(guān)注并取得進(jìn)展，但主要集中在消旋反應(yīng)，尚不能有效獲得單一手性產(chǎn)物。若能以易得原料和二氧化碳一步直接合成手性羧酸藥物，將具有潛在的重要工業(yè)價(jià)值。在金屬催化不對稱反應(yīng)中手性配體是調(diào)控催化劑活性和立體選擇性的關(guān)鍵因素。針對領(lǐng)域內(nèi)長期存在的手性吡啶配體設(shè)計(jì)難題，前沿院李鵬飛課題組借鑒細(xì)胞色素P450等酶結(jié)構(gòu)特征，提出“雙層位阻調(diào)控”策略。通過多年深入研究，建立了一類結(jié)構(gòu)高度可調(diào)、“內(nèi)松外緊”的新骨架手性吡啶單元，從而更有效調(diào)控反應(yīng)的活性與選擇性。課題組前期采用包含此單元的N,B-雙齒配體，實(shí)現(xiàn)了高選擇性的不對稱C-H硼化反應(yīng)，接著利用進(jìn)一步發(fā)展的手性聯(lián)吡啶配體SBpy成功實(shí)現(xiàn)了鎳催化不對稱還原加成反應(yīng)和不對稱還原自偶聯(lián)反應(yīng)。李鵬飛課題組設(shè)計(jì)的系列吡啶衍生配體最近，課題組利用獨(dú)特的手性聯(lián)吡啶配體發(fā)展了芐基鹵化物以及季銨鹽與常壓二氧化碳之間的不對稱羧基化反應(yīng)，利用廉價(jià)金屬鎳催化劑，在溫和條件下合成了一系列具有重要價(jià)值的手性羧酸類化合物。該反應(yīng)無需使用預(yù)制備的有機(jī)金屬試劑以及有害氣體和高壓裝置。該反應(yīng)的關(guān)鍵在于手性2,2'-聯(lián)吡啶配體SBpy的使用。考慮到手性酸的普遍存在和轉(zhuǎn)化的多樣性，該反應(yīng)可以為眾多生物活性分子的合成提供新手段。同時(shí)，工作進(jìn)一步展示了這類聯(lián)吡啶配體在催化中的適用性，為發(fā)展更多具有工業(yè)價(jià)值的不對稱反應(yīng)提供了新配體工具。該研究成果日前發(fā)表于國際化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）。論文第一作者為西安交通大學(xué)前沿院博士研究生王凌華，通訊作者西安交大青年拔尖人才計(jì)劃入選者、前沿院教授李鵬飛。論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202213943參考資料：http://news.xjtu.edu.cn/info/1004/189185.htm
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